- Oggetto:
- Oggetto:
Chimica Farmaceutica e Tossicologica I (CTF)
- Oggetto:
Medicinal Chemistry I
- Oggetto:
Anno accademico 2022/2023
- Codice dell'attività didattica
- FAR0033
- Docente
- Donatella Boschi
- Corso di studi
- [f003-c504] laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche - a torino
- Anno
- 3° anno
- Periodo didattico
- Primo semestre
- Tipologia
- Caratterizzante
- Crediti/Valenza
- 8
- SSD dell'attività didattica
- CHIM/08 - chimica farmaceutica
- Modalità di erogazione
- Tradizionale
- Lingua di insegnamento
- Italiano
- Modalità di frequenza
- Consigliata
- Tipologia d'esame
- Scritto ed orale
- Prerequisiti
- Buona conoscenza della Chimica Organica e dei concetti fondamentali di Fisiologia e Biochimica nonchè dell'Analisi dei Farmaci 1.
- Propedeutico a
- Chimica Farmaceutica II
- Oggetto:
Sommario insegnamento
- Oggetto:
Obiettivi formativi
Il corso si propone di illustrare l'azione dei farmaci sulla base delle loro caratteristiche chimiche e chimico-fisiche e gli approcci adottati per la loro progettazione. Vengono inoltre descritte le principali classi di chemioterapici e dei farmaci attivi sul sistema riproduttivo.
To afford the knowledge of different phases of drug action, of the physico-chemical parameters which influence their activity and of the principal classes of chemotherapic agents.
- Oggetto:
Risultati dell'apprendimento attesi
Riconoscimento delle principali strutture dei farmaci appartenenti alle classi trattate nel programma e capacità di discutere le loro proprietà in termini di relazione struttura-attività e proprietà chimico fisiche
At the end of the course students will be able to identify the structures of the most commonly used drugs covered in the program and to analyze and discuss their chemical-physical properties and their structure-activity relationships
- Oggetto:
Modalità di insegnamento
Le lezioni frontali si svolgeranno in presenza. Durante le lezioni introduttive i prerequisiti verranno verificati in tempo reale con quiz a domanda chiusa e risultati immediati.
Gli studenti potranno fruire delle registrazioni delle lezioni che sono disponibili liberamente su moodle.Lectures will take place face-to-face. During the introductory lessons, the prerequisites will be verified in real time with closed-question quizzes and instant results. Students will be able to use the recordings of the lessons that are freely available on moodle.
- Oggetto:
Modalità di verifica dell'apprendimento
Esiste il solo esame finale in presenza, costituito da una prova scritta seguita da un colloquio orale.
La prova scritta, della durata complessiva di 90 minuti e da svolgersi senza l'aiuto di appunti o libri, consiste di 3 domande, di ugual peso per il computo del punteggio, di cui una relativa alla parte generale del programma dell’insegnamento e due relative alla parte sistematica.
Per la parte generale la domanda verterà sulla discussione degli aspetti di farmacocinetica, farmacodinamica o di drug design riguardanti strutture di proposti farmaci o classi di farmaci. Una simile discussione potrebbe anche riguardare le strutture riportate in un articolo originale di chimica farmaceutica il cui riferimento bibliografico verrà fornito il giorno prima dello scrtto. Gli studenti potranno consultare l'articolo in sede d'esame.
Per la parte sistematica le domande vertono sulla discussione delle relazioni struttura-attività, delle interazioni con i bersagli specifici e delle proprietà chimico fisiche dei farmaci trattati nel programma; una domanda include la scrittura della struttura dei farmaci richiesti mentre l’altra il riconoscimento delle strutture date.
Dopo la correzione degli scritti lo studente viene convocato per una prova orale. Questa consiste in:
- una revisione della prova scritta in cui lo studente viene informato sui criteri di correzione e può fornire precisazioni che potrebbero consentire la modifica del giudizio.
- un approfondimento orale relativo a tutto il programma, volto ad accertare la capacità di esporre ed argomentare criticamente le conoscenze acquisite.Lo scritto integrato dalla discussione e l’approfondimento su tutto il programma hanno ugual peso sul voto finale.
There is only the final exam in attendance, consisting of a written test followed by an oral interview. The written test, lasting a total of 90 minutes and to be carried out without the help of notes or books, consists of 3 questions, of equal weight for the calculation of the score, one of which relating to the general part of the teaching program and two relating to the systematic part. For the general part, the question will focus on the discussion of the aspects of pharmacokinetics, pharmacodynamics or drug design concerning the structures of proposed drugs or classes of drugs. Such a discussion could also concern the structures reported in an original article of medicinal chemistry whose bibliographic reference will be provided the day before writing. Students will be able to consult the article during the exam. For the systematic part, the questions focus on the discussion of structure-activity relationships, interactions with specific targets and the chemical-physical properties of the drugs treated in the program; one question includes the writing of the structure of the requested drugs while the other the recognition of the given structures. After the correction of the writings, the student is summoned for an oral exam. This consists of:
- a review of the written test in which the student is informed about the correction criteria and can provide clarifications that could allow the judgment to be changed,
- an oral examination relating to the entire programme, aimed at ascertaining the ability to critically present and argue the acquired knowledge.
The writing supplemented by the discussion and the in-depth analysis of the entire program have equal weight on the final grade.
- Oggetto:
Programma
Parte generale
DEFINIZIONI: Definizione di Chimica Farmaceutica, Farmaco, Forma Farmaceutica, Specialità medicinale.
Nomenclatura dei Farmaci: nome chimico, nome comune, nome brevettato.
Sistemi di classificazione dei farmaci: 1. Origine del farmaco, 2. Effetto farmacologico, 3. Struttura chimica, 4. ATC (Anatomico-Terapeutico-Chimico)FASE FARMACEUTICA
FASE FARMACOCINETICA:
L'ADME dei farmaci verrà affrontato considerando le caratteristiche strutturali dei farmaci stessi.
Assorbimento
Proprietà chimico-fisiche che influenzano l’assorbimento: Comportamento acido-base (pKa), Acidi e basi polifunzionali, sostanze anfotere, legame con le proteine plasmatiche, Lipofilia (Log P, Log D. cLog P), lipofilia e comportamento acido/base, Dimensione molecolare, Regola del 5 (regola di Lipinski), Biodisponibilita, AUC.
Distribuzione
Metabolismo
FASE I: ossidazione al C, all’N, allo S, al P Cit P450 dipendenti, ossidazione non CYP450 dipendenti, riduzione, idrolisi.
FASE II: glucuronazione, sulfoconiugazione, coniugazione con aminoacidi, coniugazione con glutatione, metilazione ed acetilazione. Esempi: metabolismo del propranololo, della codeina, della morfina e del PAS.
Fattori che influenzano il metabolismo.Eliminazione
Molecole ad eliminazione polmonare, biliare, renale.
Dosaggio. Tempo di emivita. Clearance.Aspetti farmacocinetici implicati nella progettazione dei farmaci. Strategie di drug design adottate per il:
- Miglioramento di proprietà lipofile/idrofile:Variazione sostituenti alchilici o arilici, Variazione dei gruppi funzionali polari, Variazione della pka, Sostituzione dei gruppi polari con bioisosteri.
- Miglioramento stabilità metabolica/chimica:Protezioni steriche, Bioisosteri ed effetti elettronici e sterici, Sostituenti che bloccano il metabolismo, Spostamento di gruppi, Variazione di anelli o di sostituenti su di essi
- Miglioramento metabolismo ed escrezione
- Direzionamento
- Riduzione della tossicità
- Profarmaci: per prolungare la durata d’azione, per mascherare la tossicità e gli effetti collaterali, per ridurre la solubilità in acqua, per migliorare la solubilità in acqua, per direzionare i farmaci, per migliorare la stabilità chimica.
- Associazione di Farmaci
FASE FARMACODINAMICA
Farmaci strutturalmente aspecifici, Farmaci strutturalmente specifici che hanno come bersaglio i recettoriRecettori come bersaglio di farmaci
Interazioni coinvolte nel complesso Farmaco_Recettore: i. legame ionico, ii. interazioni ione-dipolo, iii. interazioni dipolo-dipolo, iv. interazioni ione – dipolo indotto, v. legame idrogeno, vi. forze di dispersione di van der Waals vii. interazioni idrofobiche, viii. legami covalenti
Interazione stereospecifiche farmaco-recettore: Isomeri conformazionali, Isomeri configurazionali, definizione di eutomero, distomero,r apporto eudismico. Aspetti farmacodinamici e farmacocinetici governati dall’isomeria ottica.
Esempi di farmaci agonisti e antagonisti per i:
- Recettori a canali ionici (ionotropi)
- Recettori accoppiati a proteine G (metabotropi)
- Recettori ad attività enzimatica intrinseca (associati a Kinasi)
- Recettori intracellulari
Esempio di farmaci ad attività antagonista: 1. Reversibile Competitiva, 2. Reversibile non competitiva (antagonista allosterico), 3. Irreversibile
Enzimi come bersaglio di farmaci
Esempi di farmaci Inibitori enzimatici: i. Reversibili: 1. Competitivi (es. sulfamidici, Inibitori della Diidrofolatoreduttasi, Inibitori della cicloossigenasi), 2. non-competitivi (es. inibitori della Trascrittasi inversa come anti-HIV, Inibitori non nucleosidici della RT); ii. Irreversibili: 1. non-specifici (della acetilcolinesterasi: DIFLUOS), 2. diretti al sito attivo (aspirina, antibiotici β-lattamici), 3. kcat, o “per suicidio”(inibitori delle β-lattamasi, Inibitori dell’ornitina decarbossilasi, Inibitori della pompa protonica (Ipp) quali antiulcera); iii. Analoghi dello stato di transizione (Inibitori della adenosina deaminasi, inibitori della renina, inibitori della hiv proteasi)
Acidi nucleici: DNA ed RNA come bersaglio di farmaci
- Agenti intercalanti (es. pro flavina, clorochina, dactinomicina, doxorubicina). Veleni della topo isomerasi: chinoloni. ii. Agenti alchilanti (mostarde azotate, nitroso uree, busulfan, cis-platino, dacarbazina, mitomicina C, Agenti che provocano interruzioni nelle catene: tagliatori di catene (bleomicina), terminatori di catene (Aciclovir)
Altri bersagli di farmaci: Proteine di trasporto, Lipidi, Proteine strutturali.
Il processo di ricerca e sviluppo di un farmaco
- Identificazione di un prototipo: a. Screening di sostanze di origine naturale: i. Regno vegetale, ii. Regno animale, iii. Microorganismi, iv. Mare, v. Veleni e tossine, b. Medicina popolare, c. Screening di librerie di prodotti di sintesi, d. Farmaci già esistenti: i. Me too, ii. Me better, iii. Ottimizzazione selettiva degli effetti collaterali (SOSA), e. Modulazione ligandi naturali, f. Serendipity
2. Studio delle Relazioni Struttura-Attività
3. Ligand base drug design - Structure-based drug design
Parte sistematica
Antibiotici: penicilline, cefalosporine, carbapenemi di sintesi, monobattami, cicloserina, fosfomicina, macrolidi, amfenicoli, tetracicline, aminoglucosidi, rifamicine, polimixine
Antibatterici di sintesi: Chinolonici: prima generazione (acido nalidissico, acido ossolinico, cinossacina, flumechina); seconda generazione: fluorochinoloni (ciprofloxacina, norfloxacina, levofloxacina); terza generazione (grepafloxacina, sparfloxacina). Sulfamidici.
Antimicobatterici: Antitubercolari: isoniazide, Pirazinamide, Etionamide, Etambutolo, Acido p-amminosalicilico. Antileprotici: Dapsone, Clofazimina
Antifungini: antifungini basati sull’ergosterolo di membrana: 1. Antibiotici polienici, 2. Azoli. Farmaci antifungini che agiscono sulla parete cellulare: Echinocandine, fluocitosina, griseofulvina.
Antimalarici: alcaloidi della china, 4 aminochinoline, 9-aminoacridine, inibitori della diidrofolato reduttasi, derivati biguanidici e triazinici simmetrici, artemisinina e lattoni sesquiterpenici, naftochinoni, associazioni.
Antivirali: 1. farmaci attivi su virus a DNA (antierpetici) 2. farmaci attivi su virus a RNA. 3. Farmaci anti-aids:
inibitori della trascrittasi inversa (rt), inibitori della proteasi. 4. Farmaci antiinfluenzali. 5. Farmaci anti SARS-CoV2Antitumorali: farmaci che agiscono direttamente sugli acidi nucleici: agenti alchilanti e metallanti, agenti intercalanti, agenti che tagliano il filamento del DNA, antimetaboliti, antimitotici, inibitori della trasduzione dei segnali.
Analisi ed interpretazione di un articolo originale di chimica farmaceutica. Descrizione delle modalità d'esame.
Esame: prova scritta e prova orale
Introduction, definitions and objectives, a brief history of drugs, drug nomenclature and classification.
Phases of drug action
Pharmaceutical phase: pharmaceutical formulations, drug administration routes, drug dissolution.
Pharmacokinetic phase: Absorption; Distribution and accumulation; Metabolism: biotransformation of drugs (phase 1) and conjugation reactions (phase 2); Excretion.
Chemico-physical properties that influence the pharmacokinetic phase and related molecular descriptors: solubility, lipophilic-hydrophilic balance and logP, ionisation and pKa. Pharmacokinetic aspects of drug design: prodrugs.
Pharmacodynamic phase: structurally specific and non-specific drugs. The concept of receptor. Classification of receptors: intracellular and membrane receptors (ionotropes and metabotropes). Structure of different receptors. Enzymes and nucleic acids as drug targets.
Drug discovery and development: pharmacophore search and drug design.
Drug classes:
Antibiotics: penicillins, cephalosporins, synthetic carbapenems, monobactams, cycloserine, fosfomycin, macrolides, amphenicoles, tetracyclines, aminoglucosides, rifamycins, polymyxins
Synthetic antibacterials: Quinolones: first generation (nalidixic acid, oxolinic acid, cinoxacin, flumechin); second generation: fluoroquinolones (ciprofloxacin, norfloxacin, levofloxacin); third generation (grepafloxacin, sparfloxacin). Sulfonamides.
Antimicobacterials: Antituberculosis: isoniazid, Pyrazinamide, Etionamide, Ethambutol, p-aminosalicylic acid. Antileprotics: Dapsone, Clofazimin
Antifungals: antifungals based on membrane ergosterol: 1. Polyene antibiotics, 2. Azoles. Antifungal drugs that act on the cell wall: Echinocandins, fluocytosine, griseofulvin.
Antimalarials: cinchona alkaloids, 4 aminoquinolines, 9-aminoacridines, dihydrofolate reductase inhibitors, symmetrical biguanide and triazine derivatives, artemisinin and sesquiterpene lactones, naphthoquinones, combinations.
Antivirals: 1. drugs active on DNA viruses (antiherpetics) 2. drugs active on RNA viruses. 3. Anti-aids drugs: reverse transcriptase (rt) inhibitors, protease inhibitors. 4. Anti-influenza drugs. 5. Anti SARS-CoV2 drugs
Antitumor: drugs that act directly on nucleic acids: alkylating and metallizing agents, intercalating agents, agents that cut the DNA strand, antimetabolites, antimitotics, signal transduction inhibitors.
Analysis and interpretation of an original article of medicinal chemistry. Description of the examination procedures.
Testi consigliati e bibliografia
- Oggetto:
Testi consigliati:
G. Wermuth, , D. J. Aldous, P. Raboisson, D. Rognan. The Practice of Medicinal Chemistry. 4th edition. London: Elsevier Academic Press, (2015). #
G.L. Patrick, G. Costantino, Chimica Farmaceutica, Edises, (2015).*
Gasco F. Gualtieri, C. Melchiorre, Chimica farmaceutica Seconda edizione, Casa Editrice Ambrosiana, Rozzano, (2020). *
V. F. Roche, D.A. Williams, Foye’s Principi di Chimica Farmaceutica, VII ed., Piccin (2021).*Testi di consultazione:
Schnider, The Medicinal Chemist’s Guide to Solving ADMET Challenges, The Royal Society of Chemistry Ed. (2021) #
B. Silverman, M. W. Holladay, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 3rd Ed. (2014) #
Fischer, K. Christian, E. C. Wayne, Successful Drug Discovery. Volume 5. Weinheim: Wiley-VCH, (2021) #
Rübsamen-Schaeff, B. Helmut, New Drug Development for Known and Emerging Viruses. Methods and Principles in Medicinal Chemistry, volume 80. Weinheim: WILEY-VCH, (2022) #
* in prestito alla Biblioteca della Facoltà di Farmacia “Icilio Guareschi”, C.so Raffaello 33
# consultabili presso la Biblioteca della Facoltà di Farmacia “Icilio Guareschi”, C.so Raffaello 33- Oggetto:
Note
Lo studio richiede una buona conoscenza della Chimica Organica e dei concetti fondamentali di Fisiologia e Biochimica
Good knowledge of Organic Chemistry and the fundamental concepts of Biochemistry and Physiology.
- Oggetto: