Corsi di studio in
Farmacia - Chimica e tecnologia farmaceutiche

L'insegnamento si propone di illustrare l'azione dei farmaci sulla base delle loro caratteristiche chimiche e chimico-fisiche e gli approcci adottati per la loro progettazione. Vengono inoltre descritte le principali classi di chemioterapici e dei farmaci attivi sul sistema riproduttivo.

Riconoscimento delle principali strutture dei farmaci appartenenti alle classi trattate nel programma e capacità di discutere le loro proprietà in termini di relazione struttura-attività e proprietà chimico fisiche

Conoscenza e capacità di comprensione:

Conoscere per ciascuna delle classi di farmaci inserite in programma la struttura del farmacoforo e per i principi attivi più significativi della classe, indicati dal docente, conoscere le modulazione strutturali che il farmacoforo ha subito.

Comprendere per ciascuna classe di farmaci le relazioni esistenti tra struttura chimica e attività del farmaco, intesa sia come profilo ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione), sia come interazione farmacodinamica con il target. Comprendere il meccanismo d'azione e quindi i processi fisiopatologici con cui il farmaco va ad interferire.

Capacità di applicare conoscenza e comprensione:

Saper riconoscere strutture chimiche di farmaci commentati in aula e, per analogia, anche le strutture di congeneri. Saper applicare le conoscenze di chimica organica alla discussione delle strutture chimiche di principi attivi e al commento dei modelli di interazione chimica con macromolecole biologiche; sapere giustificare sulla base della struttura chimica il profilo farmacodinamico e farmacocinetico di principi attivi.

Autonomia nella produzione intellettuale e nel giudizio critico:

Essere capace di proporre anche per strutture chimiche di farmaci non commentate a lezione ipotesi plausibili di interazione con il target macromolecolare, saper interpretare e commentare le proprietà chimico-fisiche, il profilo farmacocinetico; proporre modifiche strutturali utili per migliorare l'attività sulla base delle conoscenze acquisite di relazioni struttura-attività. Essere capaci di capire, commentare e discutere il risultato di una ricerca pubblicata nel campo della chimica farmaceutica.

Soft skills:

Comunicare con chiarezza e buona padronanza di linguaggio concetti anche piuttosto complessi di chimica organica; analizzare gli elementi che compongono una struttura chimica per dedurre la sua appartenenza ad una classe, per attribuire alla molecola nel suo insieme un meccanismo, una proprietà o la capacità di interagire chimicamente con i bersagli biologici; sviluppare la capacità di ragionare criticamente su problemi in ambito chimico-farmaceutico.

Parte generale

DEFINIZIONI: Definizione di Chimica Farmaceutica, Farmaco, Forma Farmaceutica, Specialità medicinale.

Nomenclatura dei Farmaci: nome chimico, nome comune, nome brevettato.
Sistemi di classificazione dei farmaci: 1. Origine del farmaco, 2. Effetto farmacologico, 3. Struttura chimica, 4. ATC (Anatomico-Terapeutico-Chimico)

FASE FARMACEUTICA

FASE FARMACOCINETICA:

L'ADME dei farmaci verrà affrontato considerando le caratteristiche strutturali dei farmaci stessi.

Assorbimento

Proprietà chimico-fisiche che influenzano l’assorbimento: Comportamento acido-base (pKa),  Acidi e basi polifunzionali, sostanze anfotere, legame con le proteine plasmatiche, Lipofilia (Log P, Log D. cLog P), lipofilia e comportamento acido/base, Dimensione molecolare, Regola del 5 (regola di Lipinski), Biodisponibilita, AUC.

Distribuzione 

Metabolismo

FASE I: ossidazione al C, all’N, allo S, al P Cit P450 dipendenti, ossidazione non CYP450 dipendenti, riduzione, idrolisi.

FASE II: glucuronazione, sulfoconiugazione, coniugazione con aminoacidi, coniugazione con glutatione, metilazione ed acetilazione. Esempi: metabolismo del propranololo, della codeina, della morfina e del PAS.
Fattori che influenzano il metabolismo.

Eliminazione
Molecole ad eliminazione polmonare, biliare, renale.
Dosaggio. Tempo di emivita. Clearance.

Aspetti farmacocinetici implicati nella progettazione dei farmaci. Strategie di drug design adottate per il:

1. Miglioramento di proprietà lipofile/idrofile:Variazione sostituenti alchilici o arilici, Variazione dei gruppi funzionali polari, Variazione della pka, Sostituzione dei gruppi polari con bioisosteri.
2. Miglioramento stabilità metabolica/chimica:Protezioni steriche, Bioisosteri ed effetti elettronici e sterici, Sostituenti che bloccano il metabolismo, Spostamento di gruppi, Variazione di anelli o di sostituenti su di essi
3. Miglioramento metabolismo ed escrezione
4. Direzionamento
5. Riduzione della tossicità
6. Profarmaci: per prolungare la durata d’azione, per mascherare la tossicità e gli effetti collaterali, per ridurre la solubilità in acqua, per migliorare la solubilità in acqua, per direzionare i farmaci, per migliorare la stabilità chimica.
7. Associazione di Farmaci

FASE FARMACODINAMICA
Farmaci strutturalmente aspecifici, Farmaci strutturalmente specifici che hanno come bersaglio i recettori

Recettori come bersaglio di farmaci

Interazioni coinvolte nel complesso Farmaco_Recettore: i. legame ionico, ii. interazioni ione-dipolo, iii. interazioni dipolo-dipolo, iv. interazioni ione – dipolo indotto, v. legame idrogeno, vi. forze di dispersione di van der Waals vii. interazioni idrofobiche, viii. legami covalenti

Interazione stereospecifiche farmaco-recettore: Isomeri conformazionali, Isomeri configurazionali, definizione di eutomero, distomero,r apporto eudismico. Aspetti farmacodinamici e farmacocinetici governati dall’isomeria ottica.

Esempi di farmaci agonisti e antagonisti per i: 

1. Recettori a canali ionici (ionotropi) 
2. Recettori accoppiati a proteine G (metabotropi)
3. Recettori ad attività enzimatica intrinseca (associati a Kinasi)
4. Recettori intracellulari

Esempio di farmaci ad attività antagonista: 1. Reversibile Competitiva, 2. Reversibile non competitiva (antagonista allosterico), 3. Irreversibile

Enzimi come bersaglio di farmaci

Esempi di farmaci Inibitori enzimatici: i. Reversibili: 1. Competitivi (es. sulfamidici, Inibitori della Diidrofolatoreduttasi, Inibitori della cicloossigenasi), 2. non-competitivi (es. inibitori della Trascrittasi inversa come anti-HIV, Inibitori non nucleosidici della RT); ii. Irreversibili: 1. non-specifici (della acetilcolinesterasi: DIFLUOS), 2. diretti al sito attivo (aspirina, antibiotici β-lattamici), 3. kcat, o “per suicidio”(inibitori delle β-lattamasi, Inibitori dell’ornitina decarbossilasi, Inibitori della pompa protonica (Ipp) quali antiulcera); iii. Analoghi dello stato di transizione (Inibitori della adenosina deaminasi, inibitori della renina, inibitori della hiv proteasi)

Acidi nucleici: DNA ed RNA come bersaglio di farmaci

1. Agenti intercalanti (es. pro flavina, clorochina, dactinomicina, doxorubicina). Veleni della topo isomerasi: chinoloni. ii. Agenti alchilanti (mostarde azotate, nitroso uree, busulfan, cis-platino, dacarbazina, mitomicina C, Agenti che provocano interruzioni nelle catene: tagliatori di catene (bleomicina), terminatori di catene (Aciclovir)
   Altri bersagli di farmaci: Proteine di trasporto, Lipidi, Proteine strutturali.

Il processo di ricerca e sviluppo di un farmaco

1. Identificazione di un prototipo: a. Screening di sostanze di origine naturale: i. Regno vegetale, ii. Regno animale, iii. Microorganismi, iv. Mare, v. Veleni e tossine, b. Medicina popolare, c. Screening di librerie di prodotti di sintesi, d. Farmaci già esistenti: i. Me too, ii. Me better, iii. Ottimizzazione selettiva degli effetti collaterali (SOSA), e. Modulazione ligandi naturali, f. Serendipity
   2. Studio delle Relazioni Struttura-Attività
   3. Ligand base drug design
2. Structure-based drug design

Parte sistematica

Antibiotici: penicilline, cefalosporine, carbapenemi di sintesi, monobattami, cicloserina, fosfomicina, macrolidi, amfenicoli, tetracicline, aminoglucosidi, rifamicine, polimixine

Antibatterici di sintesi: Chinolonici: prima generazione (acido nalidissico, acido ossolinico, cinossacina, flumechina); seconda generazione: fluorochinoloni (ciprofloxacina, norfloxacina, levofloxacina); terza generazione (grepafloxacina, sparfloxacina). Sulfamidici.

Antimicobatterici: Antitubercolari: isoniazide, Pirazinamide, Etionamide, Etambutolo, Acido p-amminosalicilico. Antileprotici: Dapsone, Clofazimina

Antifungini: antifungini basati sull’ergosterolo di membrana: 1. Antibiotici polienici, 2. Azoli. Farmaci antifungini che agiscono sulla parete cellulare: Echinocandine, fluocitosina, griseofulvina.

Antimalarici: alcaloidi della china, 4 aminochinoline, 9-aminoacridine, inibitori della diidrofolato reduttasi, derivati biguanidici e triazinici simmetrici, artemisinina e lattoni sesquiterpenici, naftochinoni, associazioni.

Antivirali: 1. farmaci attivi su virus a DNA (antierpetici) 2. farmaci attivi su virus a RNA. 3. Farmaci anti-aids:
inibitori della trascrittasi inversa (rt), inibitori della proteasi. 4. Farmaci antiinfluenzali. 5. Farmaci anti SARS-CoV2

Antitumorali: farmaci che agiscono direttamente sugli acidi nucleici: agenti alchilanti e metallanti, agenti intercalanti, agenti che tagliano il filamento del DNA, antimetaboliti, antimitotici, inibitori della trasduzione dei segnali.

Analisi ed interpretazione di un articolo originale di chimica farmaceutica.  Descrizione delle modalità d'esame.

Esame: prova scritta e prova orale

Le lezioni frontali si svolgeranno in presenza. Durante le lezioni introduttive i prerequisiti verranno verificati in tempo reale con quiz a domanda chiusa e risultati immediati. 
Gli studenti potranno fruire delle registrazioni delle lezioni che sono disponibili liberamente su moodle.

Esiste il solo esame finale in presenza, costituito da una prova scritta seguita da un colloquio orale.

La prova scritta, della durata complessiva di 90 minuti e da svolgersi senza l'aiuto di appunti o libri, consiste di 3 domande, di ugual peso per il computo del punteggio, di cui una relativa alla parte generale del programma dell’insegnamento e due relative alla parte sistematica.

Per la parte generale la domanda verterà sulla discussione degli aspetti di farmacocinetica, farmacodinamica o di drug design riguardanti strutture di proposti farmaci o classi di farmaci. Una simile discussione potrebbe anche riguardare le strutture riportate in un articolo originale  di chimica farmaceutica il cui riferimento bibliografico  verrà fornito il giorno prima dello scrtto. Gli studenti potranno consultare l'articolo in sede d'esame.

Per la parte sistematica le domande vertono sulla discussione delle relazioni struttura-attività, delle interazioni con i bersagli specifici  e delle proprietà chimico fisiche dei farmaci trattati nel programma; una domanda include la scrittura della struttura dei farmaci richiesti mentre l’altra il riconoscimento delle strutture date.

Dopo la correzione degli scritti lo studente viene convocato per una prova orale. Questa consiste in:
- una revisione della prova scritta in cui lo studente viene informato sui criteri di correzione e può fornire precisazioni che potrebbero consentire la modifica del giudizio.
- un approfondimento orale relativo a tutto il programma, volto ad accertare la capacità di esporre ed argomentare criticamente le conoscenze acquisite.

Lo scritto integrato dalla discussione e l’approfondimento su tutto il programma hanno ugual peso sul voto finale.

Lo studio richiede una buona conoscenza della Chimica Organica e dei concetti fondamentali di Fisiologia e Biochimica