Chimica Farmaceutica e Tossicologica I (CTF)

Oggetto:

Chimica Farmaceutica e Tossicologica I (CTF)

Oggetto:

Medicinal Chemistry I

Oggetto:

Anno accademico 2021/2022

Codice dell'attività didattica

FAR0033

Docente

Prof. Donatella Boschi

Corso di studi

[f003-c504] laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche - a torino

Anno

3° anno

Periodo didattico

Da definire

Tipologia

Caratterizzante

Crediti/Valenza

SSD dell'attività didattica

CHIM/08 - chimica farmaceutica

Modalità di erogazione

Doppia

Lingua di insegnamento

Italiano

Modalità di frequenza

Consigliata

Tipologia d'esame

Scritto ed orale

Prerequisiti

buona conoscenza della Chimica Organica e dei concetti fondamentali di Fisiologia e Biochimica

Oggetto:

Il corso si propone di illustrare l'azione dei farmaci sulla base delle loro caratteristiche chimiche e chimico-fisiche e gli approcci adottati per la loro progettazione. Vengono inoltre descritte le principali classi di chemioterapici e dei farmaci attivi sul sistema riproduttivo.

To afford the knowledge of different phases of drug action, of the physico-chemical parameters which influence their activity and of the principal classes of chemotherapic agents.

Oggetto:

Risultati dell'apprendimento attesi

Italiano
English

Riconoscimento delle principali strutture dei farmaci appartenenti alle classi trattate nel programma e capacità di discutere le loro proprietà in termini di relazione struttura-attività e proprietà chimico fisiche

At the end of the course students will be able to identify the structures of the most commonly used drugs covered in the program and to analyze and discuss their chemical-physical properties and their structure-activity relationships

Oggetto:

Modalità di insegnamento

Il corso è interamente replicato in modalità telematica.

Le lezioni saranno trasmesse in streaming tramite la piattaforma webex, secondo l'orario delle lezioni.

Gli studenti potranno fruire delle registrazioni in differita, che saranno disponibili liberamente su moodle appena possibile.

Qualora le circostanze lo permettano, alcune lezioni si svolgeranno in aula e saranno trasmesse in streaming per gli studenti che non possono raggiungere la sede.

Oggetto:

Modalità di verifica dell'apprendimento

Esiste il solo esame finale, costituito da una prova scritta seguita da un colloquio orale.

Durante l’emergenza COVID-19, vista la sospensione degli esami in presenza e visto il decreto rettorale 1097/2020 che consente lo svolgimento di esami orali in modalità telematica l'esame scritto sarà svolto sulla piattaforma moodle mentre l'esame orale attraverso l’utilizzo della piattaforma webex. Le domande dell'esame scritto verranno assegnate in ordine sequenziale. Verrà fissato un tempo massimo per la risposta, scaduto il quale verrà proposta la domanda successiva. Non ci sarà la possibilità di correggere e o modificare le risposte date tornando indietro. Per l'esame orale verrà richiesto di scrivere con dei pennarelli colorati a punta spessa nero, rosso e blu su fogli bianchi e verrà richiesto di essere ripresi dalla videocamera mentre si scrive nel foglio bianco.

La prova scritta, della durata complessiva di 90 minuti e da svolgersi senza l'aiuto di appunti o libri, consiste di 3 domande, di ugual peso per il computo del punteggio, di cui una relativa alla parte generale del programma dell’insegnamento e due relative alla parte sistematica.

Per la parte generale la domanda verterà sulla discussione degli aspetti di farmacocinetica, farmacodinamica o di drug design riguardanti strutture di proposti farmaci o classi di farmaci. Per gli studenti che hanno frequentato il corso nel corrente anno accademico una simile discussione potrebbe anche riguardare le strutture riportate in un articolo originale di chimica farmaceutica il cui riferimento bibliografico verrà fornito almeno tre giorni prima dello scrtto. Gli studenti potranno consultare l'articolo in sede d'esame.

Per la parte sistematica le domande vertono sulla discussione delle relazioni struttura-attività, delle interazioni con i bersagli specifici e delle proprietà chimico fisiche dei farmaci trattati nel programma; una domanda include la scrittura della struttura dei farmaci richiesti mentre l’altra il riconoscimento delle strutture date.

Dopo la correzione degli scritti lo studente viene convocato per una prova orale. Questa consiste in:
- una revisione della prova scritta in cui lo studente viene informato sui criteri di correzione e può fornire precisazioni che potrebbero consentire la modifica del giudizio.
- un approfondimento orale relativo a tutto il programma, volto ad accertare la capacità di esporre ed argomentare criticamente le conoscenze acquisite.

Lo scritto integrato dalla discussione e l’approfondimento su tutto il programma hanno ugual peso sul voto finale.

Oggetto:

Programma

ITALIANO
ENGLISH

Parte generale

DEFINIZIONI: Definizione di Chimica Farmaceutica, Farmaco, Forma Farmaceutica, Specialità medicinale.

Nomenclatura dei Farmaci: nome chimico, nome comune, nome brevettato.
Sistemi di classificazione dei farmaci: 1. Origine del farmaco, 2. Effetto farmacologico, 3. Struttura chimica, 4. ATC (Anatomico-Terapeutico-Chimico)

FASE FARMACEUTICA:
1. Forme Farmaceutiche
2. Vie di Somministrazione: a. Topico, b. Sistemico: i. Enterale (Orale (per os), Sublinguale, Rettale), ii. Parenterale: iniezione endovenosa (e.v.), iniezione intramuscolare (i.m.), iniezione sottocutanea (s.c.). iii. Transdermica. Iv. Inalatoria
3. Metabolismo di primo passaggio

FASE FARMACOCINETICA:

Assorbimento

Diffusione: 1. Paracellulare, 2. Transcellulare: a. Diffusione passiva, b. Diffusione facilitata, c. Trasporto attivo, d. Trasporto vescicolare.

Proprietà chimico-fisiche che influenzano l’assorbimento: Comportamento acido-base (pKa), Solubilità, Acidi e basi polifunzionali, sostanze anfotere, legame con le proteine plasmatiche, Lipofilia (Log P, Log D. cLog P), lipofilia e comportamento acido/base, Dimensione molecolare, Regola del 5 (regola di Lipinski), Biodisponibilita, AUC.

Distribuzione a perfusione-limitata, Distribuzione a permeabilità-limitata, Legame con le proteine plasmatiche, Accumulo, Barriera ematoencefalica, Barriera placentare

Metabolismo

FASE I: ossidazione al C, all’N, allo S, al P Cit P450 dipendenti, ossidazione non CYP450 dipendenti, riduzione, idrolisi.

FASE II: glucuronazione, sulfoconiugazione, coniugazione con aminoacidi, coniugazione con glutatione, metilazione ed acetilazione. Esempi: metabolismo del propranololo, della codeina, della morfina e del PAS.
Fattori che influenzano il metabolismo.

Eliminazione
Polmonare, biliare, renale.
Dosaggio dei farmaci. Tempo di emivita. Clearance.

Aspetti farmacocinetici implicati nella progettazione dei farmaci. Strategie di drug design adottate per il:

Miglioramento di proprietà lipofile/idrofile:Variazione sostituenti alchilici o arilici, Variazione dei gruppi funzionali polari, Variazione della pka, Sostituzione dei gruppi polari con bioisosteri.
Miglioramento stabilità metabolica/chimica:Protezioni steriche, Bioisosteri ed effetti elettronici e sterici, Sostituenti che bloccano il metabolismo, Spostamento di gruppi, Variazione di anelli o di sostituenti su di essi
Miglioramento metabolismo ed escrezione
Direzionamento
Riduzione della tossicità
Profarmaci: per prolungare la durata d’azione, per mascherare la tossicità e gli effetti collaterali, per ridurre la solubilità in acqua, per migliorare la solubilità in acqua, per direzionare i farmaci, per migliorare la stabilità chimica.
Associazione di Farmaci

FASE FARMACODINAMICA
Farmaci strutturalmente aspecifici, Farmaci strutturalmente specifici che hanno come bersaglio i recettori

Interazioni coinvolte nel complesso Farmaco_Recettore: i. legame ionico, ii. interazioni ione-dipolo, iii. interazioni dipolo-dipolo, iv. interazioni ione – dipolo indotto, v. legame idrogeno, vi. forze di dispersione di van der Waals vii. interazioni idrofobiche, viii. legami covalenti

Interazione stereospecifiche farmaco-recettore: Isomeri conformazionali, Isomeri configurazionali, definizione di eutomero, distomero,r apporto eudismico. Aspetti farmacodinamici e farmacocinetici governati dall’isomeria ottica.

Struttura e funzioni dei recettori: Sinapsi. Neurotrasmettitore. Recettore (tipi e sottotipi). Attivazione (Adattamento indotto).

Recettori di membrana:

Recettori a canali ionici (ionotropi) con esempio di agonisti e antagonisti: rec. nicotinico della acetilcolina, recettore GABAA per l’acido ɣ-aminobutirrico (GABA): bezodiazepine e barbiturici.
Recettori accoppiati a proteine G (metabotropi)
iii. Recettori ad attività enzimatica intrinseca (associati a Kinasi)
Recettori intracellulari

Recettori come bersaglio di farmaci: definizione di Agonista, Agonista pieno, Agonista parziale, Potenza, Efficacia.

Antagonismo ai recettori: 1. Reversibile Competitivo, 2. Reversibile non competitivo (antagonista allosterico), 3. Irreversibile

Enzimi come bersaglio di farmaci

Legame del substrato al sito attivo. Ruolo catalitico. Regolazione degli enzimi. Controllo interno ed esterno. Isoenzimi. Cinetica Enzimatica: Eq. di Michaelis-Menten.

Inibitori enzimatici: i. Reversibili: 1. Competitivi (es. sulfamidici, Inibitori della Diidrofolatoreduttasi, Inibitori della cicloossigenasi), 2. non-competitivi (es. inibitori della Trascrittasi inversa come anti-HIV, Inibitori non nucleosidici della RT); ii. Irreversibili: 1. non-specifici (della acetilcolinesterasi: DIFLUOS), 2. diretti al sito attivo (aspirina, antibiotici β-lattamici), 3. kcat, o “per suicidio”(inibitori delle β-lattamasi, Inibitori dell’ornitina decarbossilasi, Inibitori della pompa protonica (Ipp) quali antiulcera); iii. Analoghi dello stato di transizione (Inibitori della adenosina deaminasi, inibitori della renina, inibitori della hiv proteasi)

Acidi nucleici: DNA ed RNA come bersaglio di farmaci

Agenti intercalanti (es. pro flavina, clorochina, dactinomicina, doxorubicina). Veleni della topo isomerasi: chinoloni. ii. Agenti alchilanti (mostarde azotate, nitroso uree, busulfan, cis-platino, dacarbazina, mitomicina C, Agenti che provocano interruzioni nelle catene: tagliatori di catene (bleomicina), terminatori di catene (Aciclovir)
Altri bersagli di farmaci: Proteine di trasporto, Lipidi, Proteine strutturali.

Il processo di ricerca e sviluppo di un farmaco

Identificazione di un prototipo: a. Screening di sostanze di origine naturale: i. Regno vegetale, ii. Regno animale, iii. Microorganismi, iv. Mare, v. Veleni e tossine, b. Medicina popolare, c. Screening di librerie di prodotti di sintesi, d. Farmaci già esistenti: i. Me too, ii. Me better, iii. Ottimizzazione selettiva degli effetti collaterali (SOSA), e. Modulazione ligandi naturali, f. Serendipity
2. Studio delle Relazioni Struttura-Attività
3. Ligand base drug design
Structure-based drug design

Parte sistematica

Antibiotici: penicilline, cefalosporine, carbapenemi di sintesi, monobattami, cicloserina, fosfomicina, macrolidi, amfenicoli, tetracicline, aminoglucosidi, rifamicine, polimixine

Antibatterici di sintesi: Chinolonici: prima generazione (acido nalidissico, acido ossolinico, cinossacina, flumechina); seconda generazione: fluorochinoloni (ciprofloxacina, norfloxacina, levofloxacina); terza generazione (grepafloxacina, sparfloxacina). Sulfamidici.

Antimicobatterici: Antitubercolari: isoniazide, Pirazinamide, Etionamide, Etambutolo, Acido p-amminosalicilico. Antileprotici: Dapsone, Clofazimina

Antifungini: antifungini basati sull’ergosterolo di membrana: 1. Antibiotici polienici, 2. Azoli. Farmaci antifungini che agiscono sulla parete cellulare: Echinocandine, fluocitosina, griseofulvina.

Antimalarici: alcaloidi della china, 4 aminochinoline, 9-aminoacridine, inibitori della diidrofolato reduttasi, derivati biguanidici e triazinici simmetrici, artemisinina e lattoni sesquiterpenici, naftochinoni, associazioni.

Antivirali: 1. farmaci attivi su virus a DNA (antierpetici) 2. farmaci attivi su virus a RNA. 3. Farmaci anti-aids:
inibitori della trascrittasi inversa (rt), inibitori della proteasi. 4. Farmaci antiinfluenzali. 5. Farmaci anti SARS-CoV2

Antitumorali: farmaci che agiscono direttamente sugli acidi nucleici: agenti alchilanti e metallanti, agenti intercalanti, agenti che tagliano il filamento del DNA, antimetaboliti, antimitotici, inibitori della trasduzione dei segnali.

Analisi ed interpretazione di un articolo originale di chimica farmaceutica. Descrizione delle modalità d'esame.

Esame: prova scritta e prova orale

Introduction, definitions and objectives, a brief history of drugs, drug nomenclature and classification.

Phases of drug action

Pharmaceutical phase: pharmaceutical formulations, drug administration routes, drug dissolution.

Pharmacokinetic phase: Absorption; Distribution and accumulation; Metabolism: biotransformation of drugs (phase 1) and conjugation reactions (phase 2); Excretion.

Chemico-physical properties that influence the pharmacokinetic phase and related molecular descriptors: solubility, lipophilic-hydrophilic balance and logP, ionisation and pKa. Pharmacokinetic aspects of drug design: prodrugs.

Pharmacodynamic phase: structurally specific and non-specific drugs. The concept of receptor. Classification of receptors: intracellular and membrane receptors (ionotropes and metabotropes). Structure of different receptors. Enzymes and nucleic acids as drug targets.

Drug discovery and development: pharmacophore search and drug design.

Drug classes:

Antibiotics: penicillins, cephalosporins, synthetic carbapenems, monobactams, cycloserine, fosfomycin, macrolides, amphenicoles, tetracyclines, aminoglucosides, rifamycins, polymyxins

Synthetic antibacterials: Quinolones: first generation (nalidixic acid, oxolinic acid, cinoxacin, flumechin); second generation: fluoroquinolones (ciprofloxacin, norfloxacin, levofloxacin); third generation (grepafloxacin, sparfloxacin). Sulfonamides.

Antimicobacterials: Antituberculosis: isoniazid, Pyrazinamide, Etionamide, Ethambutol, p-aminosalicylic acid. Antileprotics: Dapsone, Clofazimin

Antifungals: antifungals based on membrane ergosterol: 1. Polyene antibiotics, 2. Azoles. Antifungal drugs that act on the cell wall: Echinocandins, fluocytosine, griseofulvin.

Antimalarials: cinchona alkaloids, 4 aminoquinolines, 9-aminoacridines, dihydrofolate reductase inhibitors, symmetrical biguanide and triazine derivatives, artemisinin and sesquiterpene lactones, naphthoquinones, combinations.

Antivirals: 1. drugs active on DNA viruses (antiherpetics) 2. drugs active on RNA viruses. 3. Anti-aids drugs: reverse transcriptase (rt) inhibitors, protease inhibitors. 4. Anti-influenza drugs. 5. Anti SARS-CoV2 drugs

Antitumor: drugs that act directly on nucleic acids: alkylating and metallizing agents, intercalating agents, agents that cut the DNA strand, antimetabolites, antimitotics, signal transduction inhibitors.

Analysis and interpretation of an original article of medicinal chemistry. Description of the examination procedures.

Descrizione

Testi consigliati e bibliografia

Oggetto:

Testi consigliati:

G.L. Patrick, G. Costantino, Chimica Farmaceutica, Edises, (2015).

G. Greco, Farmacocinetica e Farmacodinamica su basi chimico-fisiche, Loghia (2007).

A. Gasco F. Gualtieri, C. Melchiorre, Chimica farmaceutica Seconda edizione, Casa Editrice Ambrosiana, Rozzano, (2020).

Wilson & Gisvold, Chimica farmaceutica, casa editrice Ambrosiana (2014).

T.L. Lemke, D.A. Williams, Foye’s Principi di Chimica Farmaceutica, VI ed., Piccin (2014).

G. Greco, Farmaci antibatterici, Loghia (2009).

R. Silverman, M. Holladay , Manuale di Chimica Farmaceutica. Progettazione, meccanismo d'azione e metabolismo dei farmaci, I edizione italiana, Edra (2015)

C.G. WERMUTH, Le applicazioni della Chimica Farmaceutica, EdiSES, (2000)

G. Greco, Farmaci Antibatterici, Loghìa (2009)

Testi di consultazione:

C.G. Wermuth, The practice of Medicinal Chemistry, Fourth Edition Academic Press,(2015).

J.B. Taylor and D. J. Triggle, Comprehensive Medicinal Chemistry, II ed., Elsevier, (2006).

D. J. Abraham, Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Sixth Edition (2003).

Oggetto:

Note

Italiano
English

Lo studio richiede una buona conoscenza della Chimica Organica e dei concetti fondamentali di Fisiologia e Biochimica

Good knowledge of Organic Chemistry and the fundamental concepts of Biochemistry and Physiology.

Oggetto: