Corsi di studio in
Farmacia - Chimica e tecnologia farmaceutiche

L'insegnamento introdurrà lo studente a una varietà di concetti chiave in chimica farmaceutica per prevedere e ottimizzare le attività biologiche di nuovi composti.

L'insegnamento  si propone di approfondire le moderne tecniche di progettazione e sintesi di composti di interesse chimico-farmaceutico. Analizzerà le tecniche utilizzate per scoprire i composti "hit", e ottimizzarli a "lead" descriverndo le tecniche sia sperimentali che in silico.

Al termine dell'insegnamento gli studenti/studentesse sapranno applicare le moderne tecniche razionali e computazionali per la progettazione e l'ottimizzazione di farmaci, con particolare attenzione alle studio ed all'analisi delle interazioni farmaco-recettore.

Conoscenza e capacità di comprensione:

Riconoscere per un nuovo farmaco, o un potenziale nuovo farmaco entrato in fase clinica,  o per un candidato farmaco, o per un lead la struttura del farmacoforo e le modulazione strutturali che il farmacoforo può subire o ha subito.

Comprendere le relazioni esistenti tra struttura chimica e attività del farmaco, intesa sia come profilo ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione), sia come interazione farmacodinamica con il target. Comprendere il meccanismo d'azione e quindi i processi fisiopatologici con cui il farmaco va ad interferire. 

Capacità di applicare conoscenza e comprensione:

Saper riconoscere strutture chimiche di farmaci commentati in aula e, per analogia, anche le strutture di congeneri. Saper applicare le conoscenze di chimica organica alla discussione delle strutture chimiche di principi attivi e al commento dei modelli di interazione chimica con macromolecole biologiche; sapere giustificare sulla base della struttura chimica il profilo farmacodinamico e farmacocinetico di principi attivi. Saper applicare le moderne tecniche sia sperimentali che in silico di progettazione e sintesi di composti di interesse chimico-farmaceutico per scoprire i composti "hit", e ottimizzarli a "lead" ovvero a candidato farmaco.  

Autonomia nella produzione intellettuale e nel giudizio critico:

Essere capace di proporre anche per strutture chimiche di farmaci non commentate a lezione ipotesi plausibili di interazione con il target macromolecolare, saper interpretare e commentare le proprietà chimico-fisiche, il profilo farmacocinetico; proporre modifiche strutturali utili per migliorare l'attività sulla base delle conoscenze acquisite di relazioni struttura-attività.

Soft skills:

Comunicare con chiarezza e buona padronanza di linguaggio concetti anche piuttosto complessi di chimica organica; analizzare gli elementi che compongono una struttura chimica per dedurre la sua appartenenza ad una classe, per attribuire alla molecola nel suo insieme un meccanismo, una proprietà o la capacità di interagire chimicamente con i bersagli biologici; sviluppare la capacità di ragionare criticamente su problemi in ambito chimico-farmaceutico. Saper trovare e  commentare criticamente un articolo originale riportante una scoperta scientifica in chimica farmaceutica. Saper produrre una relazione relativamente a un esperimento di screening virtuale e saperne commentare i risultati.

COMPUTER-AIDED DRUG DESIGN (Part 1)

Meccanica Molecolare & Force Fields: Differenze fra la meccanica molecolare e gli approcci quantomeccanici. Force fields, energia potenziale delle molecole biologiche e minimizzazione dell'energia. Calcolo dell'energia potenziale: contributi di legame (stretching bending e torsionale) e di non-legame (interazioni elettrostatiche e di van der Waals). Esempi di alcuni noti force fields: MM2, Amber, CHARMm, OPLS. Atom types e atom names. Esempi di programmi di grafica molecolare: PyMOL, VMD.

Predizione della struttura tridimensionale delle proteine: Modelli semplici, stepwise e globali. Predizione dell'architettura delle catene laterali, dei loop e comparative protein modeling. Software di homology modeling (MODELLER, SwissModel) ed esempi di modellazione. Metodi threading e calcoli ab initio.

Dinamica e flessibilitá delle proteine: Proteine come sistemi biologici flessibili ed in costante movimento. Scala temporale degli eventi biologici. Approcci di dinamica molecolare classica e force fields. Costruzione di un file di topologia, minimizzazione, equilibrazione e dinamica molecolare. Analisi delle traiettorie risultanti.  Dinamica essenziale, autovalori ed auto vettori. Tecniche di "accelerated Molecular Dynamics": modified potential (umbrella sampling), modified sampling (LES, REMD), modified dynamics (SHAKE algorithm, coarse-grained models). Binding kinetics in dinamica. 

Le interazioni biologiche: Le interazioni biologiche e l'energia d'interazione, complessi proteina-ligando, proteina-DNA, proteina-proteina e proteina-acqua.

Proteine, acqua e stato di ionizzazione: Differenti ruoli delle molecole d'acqua, acqua di solvatazione, acque in cavità e nei siti di legame. Molecole d'acqua catalitiche ed acque a ponte in grado di mediare il riconoscimento fra proteine e ligandi. Programmi per calcolare il contibuto energetico del solvente. Importanza di riprodurre accuratamente lo stato di ionizzazione di ligandi e residui del sito attivo. Il caso dell'HIV-1 proteasi.

Drug Design: Ligand-based drug design. Descrittori e proprietà molecolari. Idrofobicitá, polarizzabilitá, fattori elettronici e sterici. Modelli QSAR. Predizione dell'attivitá di nuovi composti tramite modelli QSAR: PCA e PLS. 3D-QSAR. Similaritá tridimensionale. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA).Structure-based drug design. Chemoinformatica. Chimica combinatoriale. Classificazione degli algoritmi di docking. Point complementarity methods,  systematic search, fragment-based methods, Monte Carlo, genetic algorithms, MD approaches, Tabú searches. Algoritmi di scoring: metodi basati su force field, funzioni empiriche e metodi knowledge-based. Il force field HINT. Problemi e limiti delle funzioni di scoring.

Virtual Screening: Librerie di composti. Il database ZINC. Creazione di un database di composti per analisi di virtual screening. Ligand-based e structure-based virtual screening. Creazione di un modello farmacoforico. Screening, docking e consensus scoring. Introduzione al software FLAP, successivamente utilizzato nelle esercitazioni di laboratorio.

Esercitazioni pratiche computazionali:

Costruzione di un database di piccole molecole. Ligand-based e structure-based virtual screening. Costruzione di un farmacoforo, pharmacophore-based virtual screening. Simulazioni di dinamica molecolare e dinamica molecolare accelerata. Integrazione di dinamica molecolare e virtual screening: selezione ed identificazione delle conformazioni proteiche piú rappresentative. 3D-QSAR.

NEW SYNTHETIC METHODS IN MEDICINAL CHEMISTRY (Part 2)

1) La gestione delle informazioni scientifiche: come si esegue una ricerca, restringono i risultati, esportano i riferimenti a un programma di gestione bibliografica e inseriscono le citazioni in un documento Word. Agli studenti verrà insegnato come trovare informazioni autorevoli, come gestire la letteratura scientifica in modo efficiente aiutandoli a utilizzare queste competenze trasferibili non solo in questo particolare insegnamento, ma durante tutta la loro formazione universitaria e successivamente nella loro vita professionale.

Poiché le nuove tecniche di screening applicate alla moderna progettazione di farmaci richiedono la realizzazione di nutrite library di composti ottenuti in tempi brevi e con metodi eco-sostenibili, verranno trattate  le moderne metodologie sintetiche applicate all'ottenimento di nuovi farmaci:

2)      Sintesi in fase solida: supporto solido, gruppo di ancoraggio, distacco dal linker, gruppi protettori. Ortogonalità tra linker e gruppi protettivi.

3)      Sintesi Combinatoriale: Definizione. Metodo combina e suddividi. Etichettatura: con peptidi, con nucleotidi, metodo del codice a barre.

4)      Esempi di chimica combinatoriale per la scoperta di nuove benzodiazepine, difenilidantoine. Pianificazione di una sintesi combinatoriale: scaffold tipo ragno, tipo girino. Scienza dei microfluidi: microreattori, microseparatori, per sintesi in continuo.

5)      Sintesi in parallelo: in soluzione ed in fase solida. Estrazione in fase solida. Uso di resine nella sintesi organica in soluzione. Uso di reagenti su supporto solido.

6)      Esempi di sintesi su supporto solido di benzodiazepine e chinoloni.

7)      Ricerca di nuovi agenti stimolanti dell'eritropoietina preparati attraverso chimica combinatoriale.

8)      Reazioni multicomponente: Reazione di Hantzsch e sua applicazione alla sintesi della Nifedipina. Reazione di Passerini e sua applicazione alla sintesi della Bicalutamide. Reazione di Ugi  e sua applicazione alla sintesi del Praziquantel.

9)      Esempio di reazioni multicomponente nella scoperta di nuovi antitumorali inibitori di chinasi, di nuovi agenti antivirali (scoperta dell'Aplaviroc) e di nuovi antagonisti dell'ossitocina (scoperta del GSK221149A).

10)      Sintesi Organica Assistita da Microonde (MAOS). Le microonde e i principi che governano il loro assorbimento da parte delle molecole. Ostante dielettrica, perdita dielettrica, fattore di dispersione. Reattori multimodali o monomodali.

11)  Applicazioni di MAOS nella sintesi di eterocicli in chimica farmaceutica: sintesi del  Gleevec e del Sildenafil.

12) Flow Chemistry: principi, vantaggi, strumentazione. Esempi di sintesi di farmaci in flusso: ibuprofene, atropina, ciprofloxacin, rufinamide.

Le lezioni e le esercitazioni di laboratorio del modulo di Computer-aided Drug Design si svolgeranno in presenza

Le conoscenze di Computer-aided Drug Design (Dr. Gianquinto), apprese durante le esercitazioni computazionali, verranno verificate tramite lo svolgimento di un compito che verrá affidato agli studenti/studentesse al termine del laboratorio e la redazione di un relativo elaborato. Gli studenti/studentesse verranno successivamente interrogati sul programma durante un colloquio orale, che si terrà in presenza.

Il voto del modulo di CADD sará determinato dalla media delle votazioni ottenute nell'esame scritto e nell'esame orale.

L'esame sul programma (due crediti) di Chimica Farmaceutica Avanzata della Prof. Boschi si terrà in presenza e sarà così strutturato:

1. descrizione della scoperta di un nuovo farmaco, o di un potenziale nuovo farmaco entrato in fase clinica (si riporti in questo caso il numero dello studio),  o di un candidato farmaco, avvenuta attraverso l'applicazione di una metodologia di sintesi avanzata.  La scelta della scoperta da relazionare sarà fatta dallo studente che, con l'ausilio di tutti i motori di ricerca bibliografica a disposizione, dovrà essere in grado di trovare una fonte bibliografica primaria che descriva  la scoperta.  La presentazione della scoperta dovrà durare non più di 5 minuti (5 slides) e dovrà toccare i seguenti punti: struttura della molecola, applicazione terapeutica, meccanismo d'azione, descrizione della progettazione e della metodologia innovativa che ne ha permesso la scoperta e/o la sintesi, descrizione delle motivazioni che ne hanno governato la scelta da parte dello studente.  La presentazione dovrà essere caricata in modalità "compito" il giorno prima dell'esame su moodle nello spazio dello studente. Poichè saranno visibili alcune presentazioni degli studenti che hanno già dato l'esame, non verranno ritenute valide presentazioni che riguarderanno un farmaco o una molecola precedentemente descritta.
2. discussione orale su una moderna metodologia vista a lezione e sulla sua applicazione per ottenere un determinato farmaco (a scelta del docente).

La votazione finale sará determinata dalla media pesata delle votazioni ottenute nei due moduli

Testi consigliati:

1. G. Wermuth, , D. J. Aldous, P. Raboisson, D. Rognan. The Practice of Medicinal Chemistry. 4th edition. London: Elsevier Academic Press, (2015).#*
2. G.L. Patrick, G. Costantino, Chimica Farmaceutica, 3rd edition Edises, (2015).#
3. Farrant New Synthetic Technologies in Medicinal Chemistry: Drud Discovery Vol. 11, The Royal Society of Chemistry Ed. (2011) #
4. Schnider, The Medicinal Chemist’s Guide to Solving ADMET Challenges, The Royal Society of Chemistry Ed. (2021) #
5. Ghosh, Arun K., e Sandra Gemma. Structure-Based Design of Drugs and Other Bioactive Molecules: Tools and Strategies. Weinheim: Wiley-VCH, (2014). #
6. Andrew Davis and Simon E Ward The Handbook of Medicinal Chemistry. Principles and Practice. Edited by The Royal Society of Chemistry, Cambridge (2015).#
7. Articoli scientifici forniti durante l'insegnamento.

# consultabili presso la Biblioteca del Dipartimento di Scienza e Tecnologia del Farmaco “Icilio Guareschi”, C.so Raffaello 33

* online  disponibile l’edizione 2008 all’indirizzo: https://www-sciencedirect-com.bibliopass.unito.it/book/9780123741943/the-practice-of-medicinal-chemistry