Logo Università
Logo di Corsi di studio in<br />Farmacia - Chimica e tecnologia farmaceutiche

Dipartimento di Scienza e Tecnologia del Farmaco

Corsi di studio in
Farmacia - Chimica e tecnologia farmaceutiche

Seguici su

Logo di Corsi di studio in<br />Farmacia - Chimica e tecnologia farmaceutiche
Oggetto:
Oggetto:

MODELLISTICA MOLECOLARE PER LO SVILUPPO DI FARMACI

Oggetto:

MOLECULAR MODELLING FOR DRUG DESIGN

Oggetto:

Anno accademico 2025/2026

Codice attività didattica
STF0309
Docente
Eleonora Gianquinto (Titolare)
Corso di studio
[f003-c504] laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche - a torino
[f003-c503] laurea magistrale in farmacia - a torino
Anno
4° anno, 5° anno
Periodo
Secondo semestre
Tipologia
Caratterizzante
Crediti/Valenza
4
SSD attività didattica
CHEM-07/A - Chimica farmaceutica
CHIM/08 - chimica farmaceutica
Erogazione
Tradizionale
Lingua
Inglese
Frequenza
In parte obbligatoria
Tipologia esame
Scritto ed orale
Prerequisiti

Si ricorda che gli esami degli insegnamenti assegnati alla prima ed alla seconda annualità sono propedeutici agli esami degli insegnamenti assegnati alla quarta annualità.

L'acquisizione di 13 CFU nella terza annualità è propedeutica agli esami degli insegnamenti assegnati al secondo semestre della quarta annualità.

Please note that the exams for the courses assigned to the first and second years are prerequisites for the exams of the courses assigned to the fourth year.

Furthermore, the acquisition of 13 CFU from the third year is prerequisite for the exams assigned to the second semester of the fourth year.

Oggetto:

Sommario insegnamento

Oggetto:

Obiettivi formativi

L’insegnamento concorre al raggiungimento degli obiettivi formativi del CdS fornendo strumenti e competenze chiave in chimica farmaceutica per prevedere e ottimizzare le attività biologiche di nuovi composti.

L’insegnamento arricchisce il profilo in uscita del/della laureato/a in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche, fornendo le basi per la comprensione delle attuali metodologie computazionali che guidano la scoperta di composti “hit” e la loro ottimizzazione a composti “lead”.

The course contributes to achieving the educational objectives of the degree program by providing key tools and competencies in medicinal chemistry to predict and optimize the biological activities of new compounds.

The course enhances the profile of graduates in Industrial Pharmacy by providing the foundations for understanding current computational methodologies that guide the discovery of "hit" compounds and their optimization into "lead" compounds.

Oggetto:

Risultati dell'apprendimento attesi

I risultati dell’apprendimento attesi sono declinati secondo i Descrittori di Dublino, come segue.

1. CONOSCENZA E CAPACITÀ DI COMPRENSIONE

Al termine dell’insegnamento occorrerà dimostrare di saper:

  • Riassumere i principi su cui si basa la meccanica molecolare, e spiegare l’applicabilità e l’utilizzo di modelli derivanti da tale approccio
  • Esemplificare casi in cui metodi computazionali possono essere applicati alla ricerca in ambito farmaceutico
  • Spiegare le basi teoriche e le principali tecniche computazionali con cui è possibile modellare l’interazione proteina-ligando, con particolare attenzione al ruolo del solvente
  • Spiegare e confrontare tecniche ligand-based e structure-based nella progettazione di composti di interesse chimico-farmaceutico per scoprire composti "hit", e per ottimizzarli a "lead", ovvero a candidato farmaco
  • Spiegare le nuove metodologie sintetiche in chimica farmaceutica, portando esempi di applicazioni su farmaci noti
  • Riconoscere strutture chimiche di farmaci commentati in aula e, per analogia, anche le strutture di congeneri
  • Riconoscere per un nuovo farmaco, o un potenziale nuovo farmaco entrato in fase clinica, o per un candidato farmaco, o per un lead la struttura del farmacoforo e le modulazioni strutturali che il farmacoforo può subire o ha subito

2. CAPACITÀ DI APPLICARE CONOSCENZA E COMPRENSIONE

Al termine dell’insegnamento occorrerà dimostrare di saper:

  • Applicare le conoscenze di chimica organica alla discussione delle strutture chimiche di principi attivi e al commento dei modelli di interazione chimica con macromolecole biologiche
  • Eseguire studi di virtual screening con approccio ligand-based e con approccio structure-based su un target di interesse farmaceutico
  • analizzare gli elementi che compongono una struttura chimica per dedurre la sua appartenenza ad una classe, per attribuire alla molecola nel suo insieme un meccanismo, una proprietà o la capacità di interagire chimicamente con i bersagli biologici
  • analizzare le interazioni fra farmaco e target, deducendo e ipotizzando l’importanza di ciascuna per l’attività biologica

3. AUTONOMIA DI PRODUZIONE INTELLETTUALE E DI GIUDIZIO

Al termine dell’insegnamento occorrerà dimostrare di saper:

  • Valutare la qualità di modelli molecolari ottenuti da tecniche sperimentali o computazionali, controllandone il campo di applicabilità
  • Scegliere fra approcci computazionali ligand-based e structure-based in ambito di progettazione di farmaci
  • Proporre ipotesi plausibili di interazione con il target macromolecolare, anche per strutture chimiche di farmaci non commentate a lezione
  • Progettare un ipotetico studio di drug design su un target di interesse farmaceutico, utilizzando le metodologie computazionali presentate in questo insegnamento e ipotizzando metodologie innovative di sintesi
  • Approcciare problemi in ambito chimico-farmaceutico integrando dati computazionali e sperimentali

4. ABILITÀ COMUNICATIVE E CAPACITÀ DI APPRENDIMENTO

Al termine dell’insegnamento occorrerà dimostrare di saper:

  • Comunicare con chiarezza, buona padronanza di linguaggio e terminologia adeguata
  • Individuare e commentare criticamente un articolo originale riportante una scoperta scientifica in chimica farmaceutica
  • Produrre una relazione relativamente a un esperimento di screening virtuale e saperne commentare i risultati
  • Produrre immagini di altà qualità, chiare ed esaustive con software di grafica molecolare

The expected learning outcomes are outlined according to the Dublin Descriptors, as follows:

1. KNOWLEDGE AND UNDERSTANDING

At the end of the course, students should demonstrate the ability to:

  • Summarize the principles underlying molecular mechanics and explain the applicability and use of models derived from this approach.
  • Provide examples of cases where computational methods can be applied in pharmaceutical research.
  • Explain the theoretical foundations and main computational techniques used to model protein-ligand interactions, with particular attention to the role of solvents.
  • Explain and compare ligand-based and structure-based techniques in the design of compounds of chemical-pharmaceutical interest to discover "hit" compounds and optimize them into "lead" compounds, i.e., drug candidates.
  • For a new drug, or a potential new drug entering clinical phases, or for a drug candidate, or for a lead compound, recognize the structure of the pharmacophore and the structural modulations that the pharmacophore may undergo or has undergone.

2. ABILITY TO APPLY KNOWLEDGE AND UNDERSTANDING

At the end of the course, students should demonstrate the ability to:

  • Apply knowledge of organic chemistry to discuss the chemical structures of active ingredients and comment on models of chemical interaction with biological macromolecules.
  • Conduct virtual screening studies using ligand-based and structure-based approaches on a pharmaceutical target of interest.
  • Use appropriate search engines to filter and select relevant literature in the field of pharmaceutical chemistry.
  • Analyze the elements that compose a chemical structure to deduce its belonging to a class, attributing to the molecule as a whole a mechanism, property, or ability to chemically interact with biological targets.
  • Analyze interactions between drugs and targets, deducing and hypothesizing the importance of each for biological activity.

3. INDEPENDENT JUDGEMENT AND CRITICAL THINKING

At the end of the course, students should demonstrate the ability to:

  • Choose between ligand-based and structure-based computational approaches in drug design.
  • Propose plausible hypotheses for interaction with macromolecular targets, even for chemical structures of drugs not discussed in class.
  • Design a hypothetical drug design study on a pharmaceutical target of interest, using computational methodologies presented in this course.
  • Propose/plan structural modifications useful for improving activity based on acquired knowledge of structure-activity relationships, taking into account synthetic accessibility.
  • Hypothesize structural modifications that could improve the physicochemical properties or pharmacokinetic profile of active ingredients.
  • Approach problems in pharmaceutical chemistry by integrating computational and experimental data.

4. COMMUNICATION AND LEARNING SKILLS

At the end of the course, students should demonstrate the ability to:

  • Communicate clearly, with a good command of language and appropriate terminology.
  • Identify and critically comment on an original article reporting a scientific discovery in pharmaceutical chemistry.
  • Produce a report related to a virtual screening experiment and be able to discuss the results.
  • Create high-quality, clear, and comprehensive images using molecular graphics software.
 
Oggetto:

Programma

L’insegnamento si propone di illustrare come interpretare ed applicare le moderne tecniche razionali e computazionali per la progettazione e l'ottimizzazione di farmaci, con particolare attenzione allo studio ed all'analisi delle interazioni farmaco-recettore. 

1) Meccanica Molecolare.

  • Differenze fra la meccanica molecolare e gli approcci quantomeccanici
  • Compromessi necessari per costruire e simulare un modello
  • Force fields, energia potenziale delle molecole biologiche e calcolo dell'energia potenziale:
    • contributi di legame (stretching, bending e torsionale)
    • contributi di non-legame (interazioni elettrostatiche e di van der Waals)
  • Esempi di alcuni noti force fields: MM2, Amber, CHARMM, OPLS
  • Atom types e atom names
  • Esempi di programmi di grafica molecolare: PyMOL, VMD

2) Dinamica molecolare e flessibilità delle proteine.

  • Proteine come sistemi biologici flessibili ed in costante movimento
  • Scala temporale degli eventi biologici
  • Fondamenti di dinamica molecolare:
    • significato di 'simulazione molecolare'
    • integratori
    • scale temporali accessibili
    • ensembles termodinamici (NPT, NVT)
    • controllo della temperatura in simulazione con algoritmi (termostati)
  • Preparazione di un sistema per dinamica molecolare:
    • costruzione della box
    • periodic boundary conditions
  • Protocollo generico per una simulazione di dinamica molecolare:
    • costruzione di un file di topologia
    • esempi di algoritmi di ottimizzazione della geometria
    • termalizzazione
    • equilibrazione
    • dinamica molecolare
  • Analisi delle traiettorie risultanti:
    • convergenza energetica
    • convergenza strutturale (RMSD)
    • flessibilità (RMSF)
    • dinamica essenziale (autovalori ed autovettori, applicazioni)
  • Applicazioni e limitazioni della dinamica molecolare:
    • il problema della scala temporale accessibile in dinamica molecolare
  • Eventi rari e tecniche di "Enhanced-sampling Molecular Dynamics":
    • classificazione generale e applicazioni
    • esempi di tecniche di "Enhanced-sampling MD" basate su variabili collettive e "parallel tempering"

3) Metodi computazionali di predizione della struttura tridimensionale delle proteine. 

  • Modellazione per omologia:
    • razionale
    • concetto di 'target' e 'template'
    • protocollo generico
    • Predizione dell'architettura delle catene laterali
    • Predizione della conformazione dei loop
    • comparative protein modeling
  • Software per modellazione per omologia (MODELLER, SwissModel) ed esempi di modellazione
  • Alternative alla modellazione per omologia:
    • metodi threading
    • calcoli ab initio
  • Controllo della qualità del modello computazionale
  • Vantaggi e svantaggi, campo di applicabilità dei modelli per omologia

4) Interazioni biologiche:

  • Caratterizzazione dei siti di legame:
    • concetto di pH locale nei siti di binding
    • importanza di riprodurre accuratamente lo stato di ionizzazione di ligandi e residui del sito attivo
  • Interazioni biologiche e l'energia d'interazione:
    • complessi proteina-ligando, proteina-DNA, proteina-proteina e proteina-acqua
    • modelli di interazione proteina-ligando: l'effetto del ligando
  • Differenti ruoli delle molecole d'acqua:
    • acqua di solvatazione
    • acque in cavità e nei siti di legame
    • Molecole d'acqua catalitiche
    • acque a ponte in grado di mediare il riconoscimento fra proteine e ligandi
    • Contributo energetico (entropico ed entalpico) del solvente durante il processo di legame ligando-proteina
    • Il caso dell'HIV-1 proteasi

5) Drug Design:

  • Ligand-based drug design.
    • Similarità, descrittori e proprietà molecolari.
    • Idrofobicità, polarizzabilità, fattori elettronici e sterici.
    • Predizione dell'attività di nuovi composti tramite modelli QSAR: PCA e PLS. 3D-QSAR.
    • Similarità tridimensionale
    • Costruzione di un farmacoforo
  • Structure-based drug design, in particolare docking molecolare:
    • Algoritmi di ricerca conformazionale: systematic search, fragment-based methods
    • Funzioni di scoring: metodi fisici (basati su force fields), funzioni empiriche, potenziali knowledge-based, funzioni basate su descrittori
    • Consensus scoring
    • Campo di applicabilità, sfide e limiti del docking molecolare, buone pratiche
  • Virtual Screening: 
    • Librerie di composti
    • Il database ZINC
    • Creazione di un database di composti per analisi di virtual screening
    • Ligand-based e structure-based virtual screening
    • Creazione di un modello farmacoforico
    • Screening, docking e consensus scoring
    • Introduzione al software FLAP, successivamente utilizzato nelle esercitazioni di laboratorio

6) Esercitazioni pratiche computazionali:

  • Uso di programmi di grafica molecolare (PyMOL)
  • Costruzione di un modello per omologia
  • Costruzione di un database di piccole molecole
  • Ligand-based e structure-based virtual screening
  • Costruzione di un farmacoforo, pharmacophore-based virtual screening

 

The course aims to illustrate how to interpret and apply modern rational and computational techniques for the design and optimization of drugs, with particular attention to the study and analysis of drug-receptor interactions. 

1) Molecular Mechanics

  • Differences between molecular mechanics and quantum mechanical approaches
  • Necessary compromises for building and simulating a model
  • Force fields, potential energy of biological molecules, and calculation of potential energy:
    • Bond contributions (stretching, bending, and torsional)
    • Non-bond contributions (electrostatic and van der Waals interactions)
  • Examples of some well-known force fields: MM2, Amber, CHARMM, OPLSAtom types and atom names

2) Molecular Dynamics and Protein Flexibility

  • Proteins as flexible biological systems in constant motion
  • Timescale of biological events
  • Fundamentals of molecular dynamics:
    • Meaning of 'molecular simulation'
    • Integrators
    • Accessible timescales
    • Thermodynamic ensembles (NPT, NVT)
    • Temperature control in simulation with algorithms (thermostats)
  • Preparing a system for molecular dynamics:
    • Building the box
    • Periodic boundary conditions
  • Generic protocol for a molecular dynamics simulation:
    • Building a topology file
    • Examples of geometry optimization algorithms
    • Thermalization
    • Equilibration
    • Molecular dynamics
  • Analysis of resulting trajectories:
    • Energy convergence
    • Structural convergence (RMSD)
    • Flexibility (RMSF)
    • Essential dynamics (eigenvalues and eigenvectors, applications)
    • Applications and limitations of molecular dynamics:The problem of accessible timescale in molecular dynamics
  • Rare events and "Enhanced-sampling Molecular Dynamics" techniques:
    • General classification and applications
    • Examples of "Enhanced-sampling MD" techniques based on collective variables and "parallel tempering"

3) Computational Methods for Predicting Protein Three-Dimensional Structure

  • Homology modeling:
    • Rationale
    • Concepts of 'target' and 'template'
    • Generic protocol
    • Prediction of side-chain architecture
    • Prediction of loop conformation
    • Comparative protein modeling
    • Software for homology modeling (MODELLER, SwissModel) and modeling examples
  • Alternatives to homology modeling:
    • Threading methods
    • Ab initio calculations
  • Quality control of the computational model
    • Advantages and disadvantages, applicability of homology models

4) Biological Interactions

  • Characterization of binding sites:
    • Concept of local pH in binding sites
    • Importance of accurately reproducing the ionization state of ligands and active site residues
  • Biological interactions and interaction energy:
    • Protein-ligand, protein-DNA, protein-protein, and protein-water complexes
    • Models of protein-ligand interaction: the effect of the ligand
  • Different roles of water molecules:
    • Solvation water
    • Water in cavities and binding sites
    • Catalytic water molecules
    • Bridging water that mediates recognition between proteins and ligands
    • Energetic contribution (entropic and enthalpic) of the solvent during the ligand-protein binding process
    • The case of HIV-1 protease

5) Drug Design

  • Ligand-based drug design.
  • Similarity, descriptors, and molecular properties.
  • Hydrophobicity, polarizability, electronic and steric factors.
  • Prediction of new compound activity through QSAR models: PCA and PLS. 3D-QSAR.
  • Three-dimensional similarity.
  • Building a pharmacophore.
  • Structure-based drug design, particularly molecular docking:
    • conformational search algorithms: systematic search, fragment-based methods
    • Scoring functions: physical methods (based on force fields), empirical functions, potential knowledge-based, descriptor-based functions
    • Consensus scoring
  • Applicability, challenges, and limitations of molecular docking, best practices.
  • Virtual Screening:
    • Compound libraries
    • The ZINC database
    • Creating a compound database for virtual screening analysis
    • Ligand-based and structure-based virtual screening
    • Creating a pharmacophoric model
    • Screening, docking, and consensus scoring
    • Introduction to the FLAP software, to be later used in laboratory exercises.

6) Computational Practical Exercises

  • Use of molecular graphics programs (PyMOL)
  • Building a model for homology
  • Building a database of small moleculesLigand-based and structure-based virtual screening
  • Building a pharmacophore, pharmacophore-based virtual screening

 

Oggetto:

Modalità di insegnamento

Le lezioni e le esercitazioni di laboratorio si svolgeranno in presenza

The classes will be held in person and the laboratory exercises will be held in person

Oggetto:

Modalità di verifica dell'apprendimento

Il voto sarà determinato dalla media delle votazioni ottenute nell'elaborato scritto e nell'esame orale.

Elaborato scritto. La capacità di applicare le conoscenze apprese durante le esercitazioni sarà verificata tramite lo svolgimento di un compito affidato agli studenti/studentesse al termine del laboratorio e la redazione di un relativo elaborato strutturato. Tale elaborato potrà essere redatto in lingua italiana o inglese, a scelta dello studente: la scelta della lingua non incide in alcun modo sulla valutazione dell’elaborato stesso, ma l’uso della lingua inglese è fortemente incoraggiato, data la preponderanza della lingua inglese nella letteratura scientifica. Le linee guida per la stesura dell’elaborato ed i criteri applicati per la sua valutazione sono consultabili in una sezione dedicata sulla pagina Moodle dell’insegnamento. La relazione sarà discussa in sede di esame orale.

Esame orale. Gli/le studenti/studentesse saranno successivamente interrogati sul programma durante un colloquio orale, che si terrà in presenza. Il colloquio orale potrà essere sostenuto in lingua italiana o inglese, a scelta dello/a studente/essa.

In sede di esame orale saranno oggetto di valutazione:

- la conoscenza e capacità di comprensione delle tecniche e dei concetti trattati durante le lezioni;

- l’autonomia nel giudizio critico e capacità di analizzare casi studio specifici posti in sede di esame e/o la capacità di pianificare studi computazionali applicati alla progettazione di farmaci

- l’abilità comunicativa e l’uso di terminologia e lessico appropriati

The final voting of this part will be determined by the average of the grades obtained in the written assignment and the oral exam.

Written Assignment. The ability to apply the knowledge acquired during the practicals will be assessed through a task assigned to students at the end of the laboratory, along with the preparation of a structured report. This report may be written in Italian or English, at the student's discretion: the choice of language does not affect the evaluation of the report itself, but the use of English is strongly encouraged, given the prevalence of English in scientific literature. The guidelines for writing the report and the criteria applied for its evaluation can be found in a dedicated section on the Moodle page of the course. The report will be discussed during the oral exam.

Oral Exam. Students will subsequently be questioned on the syllabus during an oral interview, which will take place in person. The oral interview may be conducted in Italian or English, at the student's choice.

During the oral exam, the following will be assessed:

- Knowledge and understanding of the techniques and concepts discussed during the lectures;

- Autonomy in critical judgment and ability to analyze specific case studies presented during the exam and/or the ability to plan computational studies applied to drug design;

- Communicative skills and the use of appropriate terminology and vocabulary.

Oggetto:

Attività di supporto

  • L’insegnamento prevede l’erogazione delle lezioni frontali e lo svolgimento delle esercitazioni pratiche nel secondo semestre.
  • Le slides ed il materiale trattato a lezione e altro materiale per approfondimenti sono disponibili sulla piattaforma Moodle: https://elearning.unito.it/dstf/course/view.php?id=308
  • La docente è disponibile a chiarire dubbi e a rispondere ad eventuali domande al termine di ogni lezione, o previo appuntamento concordato preventivamente via e-mail (eleonora.gianquinto@unito.it)
  • Nella pagina dell’insegnamento è presente un forum in cui gli studenti e le studentesse possono richiedere chiarimenti sul programma, anche in forma anonima: le discussioni sono consultabili da tutti gli iscritti all’insegnamento, indipendentemente dall’anno di frequenza.
  • Durante le lezioni, gli studenti e le studentesse saranno invitati a compilare brevi quiz interattivi anonimi a risposta chiusa. La partecipazione a tali questionari ha finalità esclusivamente formative: mira a consolidare e contestualizzare i concetti spiegati a lezione, e non inciderà in alcun modo sulla valutazione finale.

  • The course includes lectures and practical exercises in the second semester. The slides and materials covered in class, along with additional resources for further study, are available on the Moodle platform: [https://elearning.unito.it/dstf/course/view.php?id=308](https://elearning.unito.it/dstf/course/view.php?id=308).
  • The instructor is available to clarify doubts and answer any questions at the end of each lecture or by prior appointment via email (eleonora.gianquinto@unito.it).
  • On the Moodle platform, there is a forum where students can request clarifications, even anonymously. Discussions are accessible to all enrolled students, regardless of their year of attendance.
  • During the lectures, students will be invited to complete short anonymous interactive quizzes with closed-ended questions. Participation in these quizzes is solely for educational purposes: it aims to reinforce and contextualize the concepts explained in class and will not affect the final evaluation in any way.

Testi consigliati e bibliografia

Oggetto:

Testi consigliati:

  1. G. Wermuth, , D. J. Aldous, P. Raboisson, D. Rognan. The Practice of Medicinal Chemistry. 4th edition. London: Elsevier Academic Press, (2015).#*
  2. G.L. Patrick, G. Costantino, Chimica Farmaceutica, 3rd edition Edises, (2015).#
  3. Ghosh, Arun K., e Sandra Gemma. Structure-Based Design of Drugs and Other Bioactive Molecules: Tools and Strategies. Weinheim: Wiley-VCH, (2014). #
  4. Andrew Davis and Simon E Ward The Handbook of Medicinal Chemistry. Principles and Practice. Edited by The Royal Society of Chemistry, Cambridge (2015).#
  5. Articoli scientifici forniti durante l'insegnamento.

# consultabili presso la Biblioteca del Dipartimento di Scienza e Tecnologia del Farmaco “Icilio Guareschi”, C.so Raffaello 33

* online  disponibile l’edizione 2008 all’indirizzo: https://www-sciencedirect-com.bibliopass.unito.it/book/9780123741943/the-practice-of-medicinal-chemistry 

Recommended texts:

  1. G. Wermuth, , D. J. Aldous, P. Raboisson, D. Rognan. The Practice of Medicinal Chemistry. 4th edition. London: Elsevier Academic Press, (2015).#*
  2. G.L. Patrick, G. Costantino, Chimica Farmaceutica, 3rd edition Edises, (2015).#
  3. Ghosh, Arun K., e Sandra Gemma. Structure-Based Design of Drugs and Other Bioactive Molecules: Tools and Strategies. Weinheim: Wiley-VCH, (2014). #
  4. Andrew Davis and Simon E Ward The Handbook of Medicinal Chemistry. Principles and Practice. Edited by The Royal Society of Chemistry, Cambridge (2015).#
  5. Articoli scientifici forniti durante il insegnamento.

# available at the Library of the Department of Drug Science and Technology  “Icilio Guareschi”, C.so Raffaello 33

* 2008 edition available online : https://www-sciencedirect-com.bibliopass.unito.it/book/9780123741943/the-practice-of-medicinal-chemistry 



Oggetto:

Note

Oggetto:

Insegnamenti che mutuano questo insegnamento

Registrazione
  • Aperta
    Oggetto:
    Ultimo aggiornamento: 30/06/2025 12:41

    Location: https://www.farmacia-dstf.unito.it/robots.html
    Non cliccare qui!