- Oggetto:
- Oggetto:
Chimica farmaceutica avanzata
- Oggetto:
ADVANCED MEDICINAL CHEMISTRY
- Oggetto:
Anno accademico 2019/2020
- Codice dell'attività didattica
- STF0027
- Docenti
- Prof. Donatella Boschi (Titolare del corso)
Prof. Francesca Spyrakis (Titolare del corso) - Corso di studi
- [f003-c504] laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche - a torino
- Anno
- 4° anno
- Tipologia
- Caratterizzante
- Crediti/Valenza
- 5
- SSD dell'attività didattica
- CHIM/08 - chimica farmaceutica
- Modalità di erogazione
- Doppia
- Lingua di insegnamento
- Inglese
- Modalità di frequenza
- In parte obbligatoria
- Tipologia d'esame
- Scritto ed orale
- Oggetto:
Sommario insegnamento
- Oggetto:
Obiettivi formativi
Il corso si propone di insegnare le moderne tecniche di progettazione e sintesi di composti di interesse chimico-farmaceutico.
Didactic goals of this course
This course is focused on the design, synthesis of drugs. Both synthetic and computational techniques will be applied.
- Oggetto:
Risultati dell'apprendimento attesi
Al termine del corso gli studenti sapranno applicare le moderne tecniche razionali e computazionali per la progettazione e l'ottimizzazione di farmaci, con particolare attenzione alle studio ed all'analisi delle interazioni farmaco-recettore.
Students will be able to understand how drugs are designed. They will be able to correctly apply state of the art of computational techniques for the identification, design and optimization of drugs, paying particular attention to the interaction with the biological target.
- Oggetto:
Modalità di insegnamento
tradizionale interamente replicato in modalità telematica per quanto riguarda la parte teorica
- Oggetto:
Modalità di verifica dell'apprendimento
Le conoscenze apprese durante i laboratori computazionali verranno verificate tramite lo svolgimento di un compito che verrá affidato agli studenti al termine del laboratorio. Gli studenti verranno successivamente interrogati sul programma durante un colloquio orale.
L'esame sul programma (due crediti) di Chimica Farmaceutica Avanzata della prof. Boschi avverrà a distanza con piattaforma webex e sarà così strutturato:
- descrizione della scoperta di un nuovo farmaco, o di un potenziale nuovo farmaco entrato in fase clinica (si riporti in questo caso il numero dello studio), o di un candidato farmaco, avvenuta attraverso l'applicazione di una metodologia di sintesi avanzata. La scelta della scoperta da relazionare sarà fatta dallo studente che, con l'ausilio di tutti i motori di ricerca bibliografica a disposizione, dovrà essere in grado di trovare una fonte bibliografica primaria che descriva la scoperta. La presentazione della scoperta dovrà durare non più di 5 minuti (5 slides) e dovrà toccare i seguenti punti: struttura della molecola, applicazione terapeutica, meccanismo d'azione, descrizione della progettazione e della metodologia innovativa che ne ha permesso la scoperta e/o la sintesi, descrizione delle motivazioni che ne hanno governato la scelta da parte dello studente. La presentazione dovrà essere caricata in modalità "compito" il giorno prima dell'esame su moodle nello spazio dello studente. Poichè saranno visibili alcune presentazioni degli studenti che hanno già dato l'esame, non verranno ritenute valide presentazioni che riguarderanno un farmaco o una molecola precedentemente descritta.
-
discussione orale su una moderna metodologia vista a lezione e sulla sua applicazione per ottenere un determinato farmaco (a scelta del docente). Si chiede di essere forniti di pennarelli colorati a punta spessa e di fogli bianchi.
- Oggetto:
Programma
Stuttura delle proteine: Struttura primaria, secondaria, terziaria e quaternaria. Strutture supersecondarie e domini. Relazione fra struttura ed attività delle proteine. Interazioni di legame e di non-legame. Ponti saini, legami idrogeno ed interazioni di van der Waals. Il folding e l'effetto idrofobico. Il ruolo strutturale ed energetico delle molecole d'acqua. Metodi sperimentali per la determinazione della struttura tridimensionale delle proteine: diffrazione a raggi X e NMR. Parametri per la valutazione della qualità delle strutture cristallografiche: risoluzione, R factor e B factor. Protein Data Bank ed Electron Density Server.
Meccanica Molecolare & Force Fields: Differenze fra la meccanica molecolare e gli approcci quantomeccanici. Force fields, energia potenziale delle molecole biologiche e minimizzazione dell'energia. Calcolo dell'energia potenziale: contributi di legame (stretching bending e torsionale) e di non-legame (interazioni elettrostatiche e di van der Waals). Esempi di alcuni noti force fields: MM2, Amber, CHARMm, OPLS. Atom types e atom names. Esempi di programmi di grafica molecolare: PyMOL, VMD.
Predizione della struttura tridimensionale delle proteine: Modelli semplici, stepwise e globali. Predizione dell'architettura delle catene laterali, dei loop e comparative protein modeling. Software di homology modeling (MODELLER, SwissModel) ed esempi di modellazione. Metodi threading e calcoli ab initio.
Dinamica e flessibilitá delle proteine: Proteine come sistemi biologici flessibili ed in costante movimento. Scala temporale degli eventi biologici. Approcci di dinamica molecolare classica e force fields. Costruzione di un file di topologia, minimizzazione, equilibrazione e dinamica molecolare. Analisi delle traiettorie risultanti. Dinamica essenziale, autovalori ed auto vettori. Tecniche di "accelerated Molecular Dynamics": modified potential (umbrella sampling), modified sampling (LES, REMD), modified dynamics (SHAKE algorithm, coarse-grained models). Binding kinetics in dinamica.
Le interazioni biologiche: Le interazioni biologiche e l'energia d'interazione, complessi proteina-ligando, proteina-DNA, proteina-proteina e proteina-acqua.
Proteine, acqua e stato di ionizzazione: Differenti ruoli delle molecole d'acqua, acqua di solvatazione, acque in cavità e nei siti di legame. Molecole d'acqua catalitiche ed acque a ponte in grado di mediare il riconoscimento fra proteine e ligandi. Programmi per calcolare il contibuto energetico del solvente. Importanza di riprodurre accuratamente lo stato di ionizzazione di ligandi e residui del sito attivo. Il caso dell'HIV-1 proteasi.
Drug Design: Ligand-based drug design. Descrittori e proprietà molecolari. Idrofobicitá, polarizzabilitá, fattori elettronici e sterici. Modelli QSAR. Predizione dell'attivitá di nuovi composti tramite modelli QSAR: PCA e PLS. 3D-QSAR. Similaritá tridimensionale. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA).Structure-based drug design. Chemoinformatica. Chimica combinatoriale. Classificazione degli algoritmi di docking. Point complementarity methods, systematic search, fragment-based methods, Monte Carlo, genetic algorithms, MD approaches, Tabú searches. Algoritmi di scoring: metodi basati su force field, funzioni empiriche e metodi knowledge-based. Il force field HINT. Problemi e limiti delle funzioni di scoring.
Virtual Screening: Librerie di composti. Il database ZINC. Creazione di un database di composti per analisi di virtual screening. Ligand-based e structure-based virtual screening. Creazione di un modello farmacoforico. Screening, docking e consensus scoring. Introduzione al software FLAP, successivamente utilizzato nelle esercitazioni di laboratorio.
Esercitazioni pratiche computazionali:
Costruzione di un database di piccole molecole. Ligand-based e structure-based virtual screening. Costruzione di un farmacoforo, pharmacophore-based virtual screening. Simulazioni di dinamica molecolare e dinamica molecolare accelerata. Integrazione di dinamica molecolare e virtual screening: selezione ed identificazione delle conformazioni proteiche piú rappresentative. 3D-QSAR.
Poiché le nuove tecniche di screening applicate alla moderna progettazione di farmaci richiedono la realizzazione di nutrite library di composti ottenuti in tempi brevi e con metodi eco-sostenibili, verranno trattate le moderne metodologie sintetiche applicate all'ottenimento di nuovi farmaci:
1) Sintesi in fase solida: supporto solido, gruppo di ancoraggio, distacco dal linker, gruppi protettori. Ortogonalità tra linker e gruppi protettivi.
2) Sintesi Combinatoriale: Definizione. Metodo combina e suddividi. Etichettatura: con peptidi, con nucleotidi, metodo del codice a barre.
3) Esempi di chimica combinatoriale per la scoperta di nuove benzodiazepine, difenilidantoine. Pianificazione di una sintesi combinatoriale: scaffold tipo ragno, tipo girino. Scienza dei microfluidi: microreattori, microseparatori, per sintesi in continuo.
4) Sintesi in parallelo: in soluzione ed in fase solida. Estrazione in fase solida. Uso di resine nella sintesi organica in soluzione. Uso di reagenti su supporto solido.
5) Esempi di sintesi su supporto solido di benzodiazepine e chinoloni.
6) Ricerca di nuovi agenti stimolanti dell'eritropoietina preparati attraverso chimica combinatoriale.
7) Reazioni multicomponente: Reazione di Hantzsch e sua applicazione alla sintesi della Nifedipina. Reazione di Passerini e sua applicazione alla sintesi della Bicalutamide. Reazione di Ugi e sua applicazione alla sintesi del Praziquantel.
8) Esempio di reazioni multicomponente nella scoperta di nuovi antitumorali inibitori di chinasi, di nuovi agenti antivirali (scoperta dell'Aplaviroc) e di nuovi antagonisti dell'ossitocina (scoperta del GSK221149A).
9) Sintesi Organica Assistita da Microonde (MAOS). Le microonde e i principi che governano il loro assorbimento da parte delle molecole. Ostante dielettrica, perdita dielettrica, fattore di dispersione. Reattori multimodali o monomodali.
10) Applicazioni di MAOS nella sintesi di eterocicli in chimica farmaceutica: sintesi del Gleevec e del Sildenafil.
11) Flow Chemistry: principi, vantaggi, strumentazione. Esempi di sintesi di farmaci in flusso: ibuprofene, atropina, ciprofloxacin, rufinamide.
Protein structure: primary, secondary, tertiary and quaternary structures of proteins. Supersecondary structures and domain. Relationship between structure and function. Bonding and non-bonding interactions. The most important interactions in biological systems: salt bridges, hydrogen bonds and van der Waals interactions. Folding and hydrophobic effect, the structural and energetic role of water. Experimental determination of the protein structure: x-ray crystallography and NMR. Parameters to assess the structure quality: resolution, R factor and B factor. The Protein Data Bank and the pdb file format. The Electron Density Server.
Molecular Mechanics and Force Fields: Differences between molecular mechanics and quantum mechanics approaches. Force fields, potential energy of biological molecules and energy minimization. Calculation of the potential energy: stretching, bending, torsional, van der Waals and electrostatic contributions. Examples of the most known force fields, MM2, Amber, CHARMm, OPLS. Atom types and atom name. Examples of molecular graphic programs: PyMOL, VMD.
Protein structure prediction: Single and multiple sequence alignment. BLAST e PSIBLAST. Simple models, stepwise models and global models. Side chain prediction, loop prediction, comparative protein modeling. Examples of global modelling softwares (MODELLER, SwissModel) and of some modelling cases. Threading methods and ad initio calculations.
Molecular Dynamics: Proteins as flexible systems. Time scales for protein motions. Classical MD approaches and force fields. Building of a topology file, minimization, equilibration and MD runs. Analyses of MD trajectories. Essential dynamics, eigenvalues and eigenvectors. Accelerated MD variants: modified potential (umbrella sampling), modified sampling (LES, REMD), modified dynamics (SHAKE algorithm, coarse-grained models). Binding kinetics in dynamics.
Biological interactions: Protein-ligand, protein-DNA, protein-protein and protein-water recognition. The energetics of biological interactions.
Proteins, water and ionization state: The different roles of water molecules, solvation waters, waters buried in cavities and in binding pockets. Catalytic waters and waters mediating the interaction between proteins and substrates or inhibitors. Tools for calculating the solvent contribution. The importace of modelling the ionization state of ligands and binding pocket residues. The HIV-1 protease case.
Computational Drug Design: Ligand-based drug design. Molecular descriptors and molecular properties. Hydrophobicity, polarizability, electronic parameters, steric parameters. QSAR models. Prediction of the activity of new compounds using QSAR models: PCA and PLS. 3D-QSAR. 3D similarity. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). Structure-based drug design. Chemoinformatics, virtual and real libraries. Combinatorial chemistry. Docking algorithm classification. Point complementarity methods, systematic search, fragment-based methods, Monte Carlo, genetic algorithms, MD approaches, Tabú searches. Scoring algorithm: force field based methods, knowledge based methods and empirical functions. The HINT force field. Problems and limits of the scoring functions.
Virtual Screening: Libraries of compounds. The ZINC website. Creation of a database. Lingand-based virtual screening and structure-based virtual screening. Creation of a pharmacophoric model. Screening, docking and consensus scoring. Introduction to the FLAP software used in the laboratori exercises.
New Synthetic Methods in Medicinal Chemistry: Combinatorial Chemistry, Parallel Synthesis, Solid-Phase Supported Synthesis, Multicomponents Reactions, Microwave assisted drug synthesis, Flow chemistry.
Scrivi testo qui...
Write text here...
Scrivi testo qui...
Write text here...
Scrivi testo qui...
Write text here...Testi consigliati e bibliografia
- Oggetto:
Testi consigliati:
- C. G. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, 3 edition, Academic Press (2008).
-
Andrew Davis and Simon E Ward The Handbook of Medicinal Chemistry. Principles and Practice. Edited by The Royal Society of Chemistry, Cambridge (2015).
- Articoli scientifici forniti durante il corso
- Oggetto:
