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Oggetto:
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Computer-aided drug design

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Computer-aided drug design

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Anno accademico 2021/2022

Codice attività didattica
STF0218
Docenti
Prof. Francesca Spyrakis (Titolare del corso)
Prof. Salvatore Adinolfi (Titolare del corso)
Corso di studio
[f003-c503] laurea magistrale in farmacia - a torino
Anno
4° anno
Periodo
Da definire
Tipologia
A scelta dello studente
Crediti/Valenza
4
SSD attività didattica
CHIM/08 - chimica farmaceutica
Erogazione
Tradizionale
Lingua
Italiano/Inglese
Frequenza
In parte obbligatoria
Tipologia esame
Orale
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Sommario del corso

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Obiettivi formativi

Il corso si propone di fornire agli studenti/studentesse gli strumenti necessari per la comprensione e l'analisi di strutture proteiche, considerate potenziali target farmacologici. Il corso fornirá inoltre le conoscenze fondamenteli per la comprensione e l'applicazione delle moderne tecniche di progettazione di farmaci.

The course is focused on the analysis of protein structue and on the design of drugs by state of the art molecular modelling techniques.

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Risultati dell'apprendimento attesi

Al termine del corso gli studenti/studentesse sapranno identificare i motivi di struttura primaria, secondaria, terziaria e quaternaria delle proteine, riconoscere i siti attivi di potenziali target farmacologici ed analizzarne le caratteristiche fisico-chimiche. Sapranno inoltre applicare le moderne tecniche computazionali per la progettazione e l'ottimizzazione di farmaci, con particolare attenzione alle studio ed all'analisi delle interazioni farmaco-recettore.

Students will be able to study proteins structure and understand how drugs are designed. They will be able to  correctly apply state of the art of computational techniques for the identification, design and optimization of drugs, paying particular attention to the  interaction with the biological target.

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Programma

Stuttura delle proteine: Struttura primaria, secondaria, terziaria e quaternaria. Strutture supersecondarie e domini. Relazione fra struttura ed attività delle proteine. Interazioni di legame e di non-legame. Ponti salini, legami idrogeno ed interazioni di van der Waals. Il folding e l’effetto idrofobico. Il ruolo strutturale ed energetico delle molecole d’acqua. Metodi sperimentali per la determinazione della struttura tridimensionale delle proteine: diffrazione a raggi X e NMR. Parametri per la valutazione della qualità delle strutture cristallografiche: risoluzione, R factor e B factor. Protein Data Bank ed Electron Density Server. Visualizzazione di proteine tramite software di modellistica molecolare. Discussione di articoli scientifici relativi alla determinazione ed allo studio di strutture proteiche.

Meccanica Molecolare & Force Fields: Differenze fra la meccanica molecolare e gli approcci quantomeccanici. Force fields, energia potenziale delle molecole biologiche e minimizzazione dell’energia. Calcolo dell’energia potenziale: contributi di legame (stretching bending e torsionale) e di non-legame (interazioni elettrostatiche e di van der Waals). Esempi di alcuni noti force fields: MM2, Amber, CHARMm, OPLS. Atom types e atom names. 

Predizione della struttura tridimensionale delle proteine: Modelli semplici, stepwise e globali. Predizione dell’architettura delle catene laterali, dei loop e comparative protein modeling. Software di homology modeling (MODELLER, SwissModel) ed esempi di modellazione. Metodi threading e calcoli ab initio.

Dinamica e flessibilitá delle proteine: Proteine come sistemi biologici flessibili ed in costante movimento. Scala temporale degli eventi biologici. Approcci di dinamica molecolare classica e force fields. Costruzione di un file di topologia, minimizzazione, equilibrazione e dinamica molecolare. Analisi delle traiettorie risultanti.  Dinamica essenziale, autovalori ed auto vettori. Tecniche di “accelerated Molecular Dynamics”: modified potential (umbrella sampling), modified sampling (LES, REMD), modified dynamics (SHAKE algorithm, coarse-grained models). Binding kinetics in dinamica. 

Le interazioni biologiche: Le interazioni biologiche e l’energia d’interazione, complessi proteina-ligando, proteina-DNA, proteina-proteina e proteina-acqua.

Proteine, acqua e stato di ionizzazione: Differenti ruoli delle molecole d’acqua, acqua di solvatazione, acque in cavità e nei siti di legame. Molecole d’acqua catalitiche ed acque a ponte in grado di mediare il riconoscimento fra proteine e ligandi. Programmi per calcolare il contibuto energetico del solvente. Importanza di riprodurre accuratamente lo stato di ionizzazione di ligandi e residui del sito attivo. Il caso dell’HIV-1 proteasi.

Drug Design: Ligand-based drug design. Descrittori e proprietà molecolari. Idrofobicitá, polarizzabilitá, fattori elettronici e sterici. Modelli QSAR. Predizione dell’attivitá di nuovi composti tramite modelli QSAR: PCA e PLS. 3D-QSAR. Similaritá tridimensionale. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA).Structure-based drug design. Chemoinformatica. Chimica combinatoriale. Classificazione degli algoritmi di docking. Point complementarity methods,  systematic search, fragment-based methods, Monte Carlo, genetic algorithms, MD approaches, Tabú searches. Algoritmi di scoring: metodi basati su force field, funzioni empiriche e metodi knowledge-based. Il force field HINT. Problemi e limiti delle funzioni di scoring.

Virtual Screening: Librerie di composti. Il database ZINC. Creazione di un database di composti per analisi di virtual screening. Ligand-based e structure-based virtual screening. Creazione di un modello farmacoforico. Screening, docking e consensus scoring. Introduzione al software FLAP, successivamente utilizzato nelle esercitazioni di laboratorio.

Esercitazioni pratiche computazionali:

Costruzione di un database di piccole molecole. Ligand-based e structure-based virtual screening. Costruzione di un farmacoforo, pharmacophore-based virtual screening. Simulazioni di dinamica molecolare e dinamica molecolare accelerata. Integrazione di dinamica molecolare e virtual screening: selezione ed identificazione delle conformazioni proteiche piú rappresentative. 3D-QSAR.

Protein structure: primary, secondary, tertiary and quaternary structures of proteins. Supersecondary structures and domain. Relationship between structure and function. Bonding and non-bonding interactions. The most important interactions in biological systems: salt bridges, hydrogen bonds and van der Waals interactions. Folding and hydrophobic effect, the structural and energetic role of water.  Experimental determination of the protein structure: x-ray crystallography and NMR. Parameters to assess the structure quality: resolution, R factor and B factor. The Protein Data Bank and the pdb file format. The Electron Density Server. 

Molecular Mechanics and Force Fields: Differences between molecular mechanics and quantum mechanics approaches. Force fields, potential energy of biological molecules and energy minimization. Calculation of the potential energy: stretching, bending, torsional, van der Waals and electrostatic contributions. Examples of the most known force fields, MM2, Amber, CHARMm, OPLS. Atom types and atom name. Examples of molecular graphic programs: PyMOL, VMD. 

Protein structure prediction: Single and multiple sequence alignment. BLAST e PSIBLAST. Simple models, stepwise models and global models. Side chain prediction, loop prediction, comparative protein modeling. Examples of global modelling softwares (MODELLER, SwissModel) and of  some modelling cases. Threading methods and ad initio calculations.

Molecular Dynamics: Proteins as flexible systems. Time scales for protein motions. Classical MD approaches and force fields. Building of a topology file, minimization, equilibration and MD runs. Analyses of MD trajectories. Essential dynamics, eigenvalues and eigenvectors. Accelerated MD variants: modified potential (umbrella sampling), modified sampling (LES, REMD), modified dynamics (SHAKE algorithm, coarse-grained models). Binding kinetics in dynamics.

Biological interactions: Protein-ligand, protein-DNA, protein-protein and protein-water recognition. The energetics of biological interactions.

Proteins, water and ionization state: The different roles of water molecules, solvation waters, waters buried in cavities and in binding pockets. Catalytic waters and waters mediating the interaction between proteins and substrates or inhibitors. Tools for calculating the solvent contribution. The importace of modelling the ionization state of ligands and binding pocket residues. The HIV-1 protease case.

Computational Drug Design: Ligand-based drug design. Molecular descriptors and molecular properties. Hydrophobicity, polarizability, electronic parameters, steric parameters. QSAR models. Prediction of the activity of new compounds using QSAR models: PCA and PLS.  3D-QSAR. 3D similarity. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). Structure-based drug design. Chemoinformatics, virtual and real libraries. Combinatorial chemistry. Docking algorithm classification. Point complementarity methods,  systematic search, fragment-based methods, Monte Carlo, genetic algorithms, MD approaches, Tabú searches. Scoring algorithm: force field based methods, knowledge based methods and empirical functions. The HINT force field. Problems and limits of the scoring functions.

Virtual Screening: Libraries of compounds. The ZINC website. Creation of a database. Lingand-based virtual screening and structure-based virtual screening. Creation of a pharmacophoric model. Screening, docking and consensus scoring. Introduction to the FLAP software used in the laboratori exercises.

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Modalità di insegnamento

Le lezioni si terranno in presenza e verranno trasmesse in streaming tramite la piattaforma webex, secondo l'orario delle lezioni.

Gli studenti/studentesse potranno fruire delle registrazioni in differita, che saranno disponibili liberamente su moodle appena possibile.

Le esercitazioni di laboratorio del modulo di Computer-aided Drug Design si svolgeranno in presenza, saranno registrate e rese disponibili su moodle appena possibile.

The classes will be held in person and broadcast online through webex, recorded and made available on the moodle platforn as soon as possible.

The laboratory exercises for the Computer-aided Drug Design unit will be held in person, recorded and made available on the moodle platform.

 

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Modalità di verifica dell'apprendimento

Le conoscenze di Computer-aided Drug Design (Prof. Spyrakis), apprese durante le esercitazioni computazionali, verranno verificate tramite lo svolgimento di un compito che verrá affidato agli studenti/studentesse al termine del laboratorio e la redazione di un relativo elaborato. Gli studenti/studentesse verranno successivamente interrogati sul programma durante un colloquio orale, che si terrà in presenza. Il voto finale sará determinato dalla media delle votazioni ottenute nell'esame scritto e nell'esame orale.

Testi consigliati e bibliografia

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Durante il corso verranno forniti articolo scientifici di approfondimento.



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    Ultimo aggiornamento: 29/10/2021 11:08

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