- Tipologia
- Tesi sperimentale
- Argomento
- Sintesi di nuove molecole di interesse farmaceutico
- Disponibile dal
- 03/05/2010
- Presso
- Dip. Scienza e Tecnologia del Farmaco
- Altre informazioni
Il periodo di tesi prevede la frequenza in un laboratorio di sintesi organiche per circa sei mesi al fine di preparare nuove molecole biologicamente attive. Delle molecole realizzate verrà testata l'attività che, insieme alla sintesi, sarà oggetto di discussione della tesi.
A titolo di esempio si allegano gli abstracts di due tesi sperimentali effettuate negli ultimi anni, la prima valutata con 110 lode più menzione, la seconda oggetto di una recente pubblicazione.
1) Sintesi di nuovi eteroaril-(ONN)-azossicianuri di interesse farmaceutico
La funzione azossicianuro è stata scoperta in questi laboratori nel 1974 all'interno di una molecola naturale, l'antibiotico acido calvatico. Tale funzione è induttrice di attività antibatteriche, antifungine e antitumorali.
Sono stati sintetizzati 2 serie di nuovi (ONN)-azossicianuri utilizzando il metodo che prevede l'addizione di un cianonitrene su un nitroso derivato opportunamente sostituito.
La serie pirazolica (struttura I) è stata progettata in seguito ai risultati pubblicati da alcuni autori di Palermo1 a proposito dei corrispondenti nitrosi, su cui è stata riscontrata un'interessante attività antifungina. Anche i nostri azossicianuri pirazolici si si sono dimostrati altrettanto attivi contro alcuni funghi.
La serie pirimidinica (struttura II) è composta da un azossicianuro, un'azossiamide e un azossisolfone. Questi 3 composti sono stati progettati come inibitori delle chinasi ciclin dipendenti (CDK), una famiglia di enzimi la cui iperattività è stata riscontrata in molti tipi di tumori umani. Il corrispondente nitroso è infatti un potente inibitore di tali enzimi2: si è pensato quindi di sostituire la funzione nitroso con una funzione azossi per modulare l'attività inibitrice.
Per la sintesi dell'azossicianuro pirimidinico è stato necessario apportare alcune modifiche al metodo classico di sintesi degli azossicianuri sopracitato; la sintesi dell'azossisolfone ha invece richiesto uno schema sintetico che prevedesse la protezione degli amino gruppi e successiva deprotezione in condizioni tali da non deteriorare l'azossisolfone.
Si attende una valutazione sperimentale sulla capacità inibitrice di questi composti verso gli enzimi CDK.
Struttura generale delle due serie di composti sintetizzati in questo lavoro di tesi.
Riferimenti bibliografici
1) Aiello, E.; Aiello, S.; Mingoia, F.; Bacchi, A.; Pelizzi, G.; Musiu, C.; Marongiu, M.E.: "Synthesis and Antimicrobial Activity of New 3-(1-R-3(5)-Methyl-4-nitroso-1H-5(3)-pyrazolyl)-5-methylisoxazoles", Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 2719.
2) Arris, C.E.; Boyle, F.T.; Griffin, R. J. et al.: "Identification of Novel Purine and Pyrimidine Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors with Distinct Molecular Interactions and Tumor Cell Growth Inibition Profiles" J.Med. Chem., 2000, 43, 2797.
2) Nuovi NO-donatori analoghi dello Zileuton, un inibitore delle 5-lipossigenasi
Il nostro gruppo di ricerca è da anni impegnato nella realizzazione di ibridi farmacochimici e nello sviluppo di nuove strutture attive per la cura delle malattie cardiovascolari.1 In virtù della notevole esperienza acquisita in questo settore, unita ad una profonda conoscenza della chimica dell’ossido d’azoto, si è pensato di sintetizzare molecole a potenziale azione multitarget, in cui un farmacoforo di riferimento ad azione inibitoria sulle 5-LO fosse coniugato ad una struttura in grado di rilasciare NO. Infatti recentemente è stata rivelato un aumento dell’espressione delle 5-LO nelle pareti vasali di pazienti aterosclerotici correlato al progredire delle lesioni aterosclerotiche stesse.2 La molecola di riferimento scelta è stata lo Zileuton, unico inibitore delle 5-LO in commercio. Lo scopo di questa tesi è stato la sintesi e la caratterizzazione strutturale dei nuovi ibridi 4, 5, 6, 7 a potenziale azione antiossidante, NO rilasciante e inibitoria delle 5-LO. I dati di attività dei primi derivati testati dimostrano che questa farmacomodulazione non compromette le attività antiossidante, vasoldilatante e inibitoria delle 5-LO delle molecole originali ma le coniuga tutte in un'unica struttura. Il quadro completo permetterà di definire quale, tra le strutture realizzate, sarà l’ibrido con le attività meglio bilanciate, obiettivo centrale nella progettazione di farmaci polifunzionali.
Riferimenti bibliografici
- A. Gasco et al. Multitarget drugs: Focus on the NO-donor hybrid drugs. Pure Appl. Chem. 80, 1675-1683 (2008).
- C.D. Funk. Leukotriene modifiers as potential therapeutics for cardiovascular disease. Nature Review Drug Discovery 4, 664-672 (2005).
Rivolgersi a:
- Docente
- Donatella Boschi
- donatella.boschi@unito.it
- Telefono
- 0116707674
