Corsi di studio in
Farmacia - Chimica e tecnologia farmaceutiche

Nella struttura di un farmaco organico, il numero e natura dei gruppi polari presenti, le dimensioni e forma dello scheletro idrocarburico determinano il profilo sia farmacocinetico che farmacodinamico. In questo senso, la capacità di modulare strutturalmente proprietà quali la solubilità ed bilancio lipofilo-idrofilo, sono strumenti ampiamente utilizzati in Chimica Farmaceutica per lo sviluppo e l’ottimizzazione di Leads. Nella prima parte del corso, verranno analizzate approfonditamente le relazioni che intercorrono fra la struttura di un composto organico e le sue proprietà chimico-fisiche (quali solubilità, punto di fusione o ebollizione, logP, tempo di ritenzione in un sistema cromatografico,.....), relazioni comuni a quelle che successivamente determinano il profilo farmacologico stesso. In questa fase si vuole stimolare lo studente perché riesca, inizialmente, data una struttura organica a prevederne qualitativamente il profilo chimico-fisico, quindi successivamente, avendo note le proprietà a proporre una struttura che le soddisfi. Nella seconda parte del corso, volutamente più vicina alla esperienza sperimentale, verranno trattate tematiche di Analisi Organica Qualitativa. Le relazioni sopra enunciate verranno applicate in particolare al Riconoscimento del Farmaco con particolare attenzione alle metodologie utilizzate in Farmacopea Europea.

Lo studente verrà seguito nel suo processo di apprendimento attraverso quattro fasi di verifica: 1) Test di ammissione al Laboratorio Sperimentale (test scritto a risposte multiple). 2) Verifica del lavoro sperimentale svolto attraverso il quaderno di laboratorio. 3) Esame scritto. 4) Esame orale.

 Teoria

1) Correlazione fra forze di iterazione intermolecolare e profilo chimico-fisico

Introduzione alle forze di interazione intermolecolare. Trattazione di: legame ad idrogeno, legame ionico, forze di van del Waals, interazioni dipolo-dipolo e ione-dopolo. Implicazione di queste forse nell’interazione intermolecolare.

La solubilità. Cenni storici. Solubilità e Drug Design. Informazioni derivanti dalla solubilità. Solubilità in Farmacopea Ufficiale. Esecuzione pratica di un test di solubilità.

Teoria della solubilità. Relazione fra solubilità e costante dielettrica del solvente. Correlazioni struttura-solubilità. Costante dielettrica e polarità. Classificazione dei solventi in base alla relativa costante dielettrica. Solubilità in funzione della polarità del solvente. Scelta del solvente: solubilità in acqua ed in solventi organici. Correlazione fra punto di fusione ed ebollizione e solubilità. Correlazione fra peso molecolare e solubilità. Teoria Cdella solubilità acido-base: pK_a e solubilità. Applicazione dell’equazione di Henderson–Hasselbalch. Composti acidi, basici e neutri. Composti anfoteri.

Le costanti Chimico-Fisiche. Definizione. Applicazioni nell’Analisi Farmaceutica. Definizioni da Farmacopea.

Punto di Ebollizione. Definizione; correlazione con la pressione; uso del nomografo ed esempi; misura pratica del punto di ebollizione; misurazione del punto di ebollizione in Farmacopea; correlazione fra punto di ebollizione con purezza e struttura.

Punto di Fusione. Definizione; diagrammi di stato; misura pratica del punto di fusione (capillare aperto e chiuso), misurazione del punto di fusione in Farmacopea. correlazione del punto di fusione con purezza e struttura del campione.

Spettroscopia Infrarossa (IR). Preparazione del campione; campioni liquidi e solidi; preparazione di una pastiglia di KBr. sospensioni in nujol. Reffrattanza diffusa. Registrazione pratica dello spettro.

Altri esempi di costanti Chimico Fisiche. Densità. Indice di Rifrazione. Potere Ottico Rotatorio.

Cromatografia su strato sottile (TLC). Definizione. Applicazione a identità e grado di purezza di una sostanza. Descrizione del cromatogramma TLC. Applicazioni descritte in Farmacopea. Fasi stazionarie dirette, dirette modificate ed inverse. Fasi mobili: serie eluotropa; fasi mobili acide, basiche e neutre. Applicazione pratica della tecnica: deposizione, eluizione, Definizione e calcolo dell’ Rf. Sviluppo del cromatogramma: UV, sviluppanti generali (iodio, permanganato di potassio, acido fosfomolibdico, Ninidrina). Esempi. TLC bidimensionale: teoria, applicazione ed esempi pratici.

2) Metodologie per il riconoscimento di una sostanza incognita.

Saggi preliminari. Definizione di natura organica, metallorganica ed inorganica. Saggi preliminari di riconoscimento: stato fisico, colore ed odore. Saggio della calcinazione (degradazione ossidativa). Definizione di Analisi Elementare Qualitativa. Saggio di Lassaigne per il riconoscimento della presenza elementare di C, N, S, P, As, ed alogeni (degradazione riduttiva). Riconoscimento specifico della natura dell’alogeno e dello zolfo presenti nella struttura. Definizione di Analisi Elementare Quantitativa. Tecniche per l’identificazione della formula bruta: metodi combustivi ed utilizzo della spettrometria di massa ad alta risoluzione. Variazione delle percentuali dei singoli elementi al variare della purezza del composto. Calcolo della formula bruta a partire dalle percentuali dei singoli elementi.

Identificazione in Farmacopea. Descrizione della Monografia di Farmacopea in tutte le sue parti. Sezione “Identification ” e possibile saggi di riconoscimento: saggi per via umida, cromatografici o spettroscopici. Come eseguire correttamente un saggio di riconoscimento in modo che sia garantita riproducibilità di risultato. Possibili problematiche riscontrabili.

Analisi Organica Qualitativa. Definizione di Chimica Organica Qualitativa. Razionalizzazione della scelta in Farmacopea delle reazioni di riconoscimento. Descrizione dei gruppi funzionali più comuni in tal senso:

Gruppo Carbossilico. Proprietà generali; correlazione fra pK_a e struttura (esempi); solubilità; rilevazione del protone mobile (reazione con sodio; reazione con sodiobicarbonato); reazione di esterificazione; reazione di Angeli-Rimini. Derivati del gruppo carbossilico (cloruri acilici, anidridi, esteri, ammidi, nitrili): reattività all’idrolisi all’interno della serie; reazioni di idrolisi acida e basica; reazioni con alcooli (Schotten Baumann); reazioni con ammine; reazione di Angeli-Rimini; esempio dell’acido acetilsalicilico.

Gruppo Solfonico e Solfonammidico. Proprietà e reattività; correlazione fra pKa e struttura; reazione di Angeli-Rimini.

Gruppo Aldeidico. Proprietà generali; solubilità; riconoscimento tramite formazione di derivati: reazione con 2,4-dinitrofenilidrazina, sodio bisolfito, idrossilammina e il reagente di Schiff; riconoscimento per ossidazione (carattere riducente): saggio di Tollens, saggio di Fehling, reazione con anidride cromica.

Gruppo Chetonico. Proprietà generali; solubilità; riconoscimento tramite formazione di derivati: reazione con 2,4-dinitrofenilidrazina, sodio bisolfito, idrossilammina; reazione dell'Aloformio.

Gruppo Ossidrilico. Proprietà generali; solubilità; rilevazione del protone mobile (reazione con sodio) e della natura nucleofila (reazione acetil cloruro); reazione di ossidazione con Cerio Ammonio Nitrato e secondo Jones; Test di Lucas (HCl/ZnCl₂); reazione dello Iodoformio.

Gruppo Fenolico. Proprietà generali; correlazione fra pK_a e struttura; solubilità; rilevazione del protone mobile (reazione con sodio) e della natura nucleofila (reazione acetil cloruro); reazione di ossidazione con Cerio Ammonio Nitrato e con Permanganato di Potassio; test di Liebermann (nitrosazione); reazione con tricloruroferrico; reazione con Bromo.

Gruppo Amminico. Proprietà generali; correlazione fra pK_a, struttura e solubilità (esempi di ammine primarie, secondarie, terziarie alifatiche ed aromatiche); rilevazione del carattere nucleofilo: reazione con acetil cloruro; metodo di Hinsberg per la distinzione fra ammine primarie, secondarie e terziarie; formazione di derivati: reazione con solfuro di carbonio e con 2-nitrosalicilaldeide; reazione con acido nitroso per la distinzione fra ammine primarie, secondarie e terziarie e fra alifatiche ed aromatiche (reazione di Liebermann); reazione con Ninidrina.

Alogenuri alchilici. proprietà generali; reazione con argento nitrato e con sodio ioduro.

Laboratorio sperimentale.

la pratica di laboratorio si basa su tematiche sviluppate durante le lezioni teoriche.

Requisiti richiesti.

Il corso necessita di nozioni acquisite nei corsi di Chimica Analitica, di Analisi dei Farmaci I e di Chimica Organica.

Testi raccomandati:

• Watson; Analisi Farmaceutica, 2003, EdiSES, Napoli.
• Shrine, Hermann, Morrill, Curtin, Fuson; The Systematic Identification of Organic Compounds, 8th ed. 2004 Wiley.
• F. Savelli O. Bruno; Analisi Chimico Farmaceutica, 2005 Piccin.
• V. Cavrini, V. Ardrisano; Analisi Farmaceutica, 2007, Società Editrice Esculapio

Testi di consultazione: Farmacopa Italiana ed Europea.

Orario di ricevimento: massima disponibilità previo accordo via mail.