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Oggetto:
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Sintesi di farmaci

Oggetto:

DRUG SYNTHESIS

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Anno accademico 2021/2022

Codice attività didattica
STF0026
Docenti
Prof. Donatella Boschi (Titolare del corso)
Dott. Katia Martina (Titolare del corso)
Dott. Agnese Chiara Pippione (Titolare del corso)
Corso di studio
[f003-c504] laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche - a torino
Anno
4° anno
Periodo
Da definire
Tipologia
Affine o integrativo
Crediti/Valenza
7
SSD attività didattica
CHIM/08 - chimica farmaceutica
Erogazione
Doppia
Lingua
Italiano
Frequenza
In parte obbligatoria
Tipologia esame
Orale
Prerequisiti
Programma di Chimica Organica I e II: la conoscenza dei meccanismi che governano le reazioni di chimica organica è essenziale per comprendere appieno la loro fattibilità pratica in laboratorio. E’ inoltre necessario conoscere le tecniche spettroscopiche e analitiche trattate durante il corso Metodi Fisici in Chimica Organica e Analisi dei Farmaci II (NMR, MS, IR, tecniche separative quali TLC e HPLC) per poter determinare la struttura e la purezza dei composti. Tali tecniche verranno utilizzate nella parte pratica del corso. Per affrontare l’esperienza in laboratorio è necessario avere acquisito le principali nozioni di sicurezza e manualità. La frequenza ai laboratori di Analisi dei Farmaci I e II (o laboratori affini per chi proviene da altri corsi di Laurea) è necessariamente richiesta.
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Sommario del corso

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Obiettivi formativi

Il corso si propone di insegnare, sia dal punto di vista teorico che pratico, le strategie sintetiche classiche e avanzate insieme alle tecniche analitiche e spettroscopiche necessarie per la progettazione, l'ottenimento e la caratterizzazione chimico-fisica di farmaci noti nonché di nuovi composti biologicamente attivi. Verranno trattate tecniche di sintesi sostenibili condotte nel rispetto dei principi della Green chemistry. 

The course aims to teach the classic and advanced synthetic strategies together with the analytical and spectroscopic techniques necessary for the design, the obtainment and the chemical-physical characterization of known drugs and new biologically active compounds. The course include both theoretical and practical activities. Sustainable synthesis techniques conducted in compliance with the principles of Green chemistry will be discussed.

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Risultati dell'apprendimento attesi

Al termine del corso gli studenti saranno in grado di discutere le moderne basi razionali di progettazione di nuovi farmaci. Sapranno ottenere in laboratorio un composto organico di interesse farmaceutico. Saranno in grado di interpretare i risultati delle analisi chimiche necessarie per confermarne la struttura e la purezza.

At the end of the course students will be able to discuss the modern rational bases of designing new drugs. They will be able to obtain an organic compound of pharmaceutical interest in the laboratory. They will be able to interpret the results of the chemical analyzes necessary to confirm their structure and purity.

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Programma

A) LEZIONI FRONTALI

1)    Attrezzatura di un laboratorio di sintesi organica

2)    Tecniche di riscaldamento: Bunsen, Lampada Meker, Piastre riscaldanti con o senza termostato, Bagni, Mantelli riscaldanti, Phon, Stufe.

3)    Tecniche di raffreddamento: bagni refrigeranti, criostati, frigoriferi, apparecchi per condensazione di vapori.

4)    Tecniche di agitazione: agitatori meccanici, agitatori magnetici, sonicatori.

5)    Sistemi di produzione e misura del vuoto.  Pompe: a fluido motore, meccaniche, a condensazione, ad adsorbimento. Vacuometri: a misura diretta (manometro Bourdon, manometro a Hg), a misura indiretta: a resistenza, a termocoppia, a ionizzazione.

6)    Purificazione ed essiccamento dei solventi. Agenti essicanti. Distillazione in continuo. Sotto pressione per filtrazione su allumina ad opera di gas inerti. Essiccamento si solventi di uso comune.

7)    Purificazione, essiccamento e manipolazione di reagenti. Reagenti stabili non tossici. Reagenti stabili ma tossici o con odore sgradevole. Reagenti che si decompongono a contatto con l’umidità o l’aria. Reagenti che decompongono in modo esplosivo o piroforico a contatto con l’umidità o l’aria. Tecniche per anidrificare e purificare i reagenti (liquidi e solidi). Tecniche di manipolazione e misura reagenti in atm inerte. Stoccaggio e trasferimento di un liquido o di un solido in atm inerte.

8)    Gas: trasporto, immagazzinamento, prelievo, preparazione in laboratorio (H2S, CO2, HCl), misura.

9)    Conduzione della reazione.

10) Monitoraggio della reazione TLC, HPLC, GS, UV, NMR.

11) Procedure sintetiche particolari. Controllo di parametri fisici che possono influenzare la reazione: uso di equilibri sfavoriti (Dean Stark). Reazioni sotto pressione (idrogenazioni). Reazioni fotochimiche. Reazioni sensibili all’aria.

12) Spegnimento della reazione.

13) Elaborazione ed isolamento del prodotto grezzo (work up). Filtrazione. Estrazione (normale ed in continuo). Liofilizzazione.

14) Purificazione del prodotto: Cristallizzazione.

15) Purificazione del prodotto: Distillazione. Distillazione semplice a pressione atmosferica. Distillazione frazionata. Distillazione azeotropa. Distillazione a pressione ridotta. Distillazione in corrente di vapore.

16) Purificazione del prodotto: Tecniche cromatografiche a fini preparativi (flash cromatografia, MPLC, HPLC preparativo).

17) Caratterizzazione del composto grezzo attraverso le principali tecniche spettroscopiche e di analisi elementare

18) Procedure sintetiche in assenza di solvente o in acqua. 

19) Irraggiamento ad Ultrasuoni e microonde in protocolli sintetici in cui  i tempi di reazione e le rese sono ottimizzati in presenza di condizioni di reazione non convenzionali. 

20) Meccanochimica: sintesi in mulino planetario e vibrazionale. 

21) Utilizzo di catalizzatori di ultima generazione per sviluppo di protocolli sintetici a basso impatto ambientale. utilizzo di catalisi in omogeneo o in fase eterogenea.

22) La letteratura chimica e la ricerca bibliografica.

23) La registrazione dei dati di un esperimento.

B) Esercitazioni pratiche:

Sintesi e caratterizzazione chimico-analitica di una serie di farmaci e loro precursori (benzidrolo, benzoino, benzile, 5,5-difenilidantoina, p-nitroacetanilide, p-nitroanilina, adipato dietilico, ciclopentanoncarbossilato di etile, aspirina, estrazione della caffeine dal the, cicloesanone, modafinil e suoi precursori).

Gli studenti saranno divisi a coppie ed effettueranno in laboratorio la sintesi di alcune molecole spiegate nella prima parte del corso. Sarà fornito loro materiale didattico attraverso il portale Moodle per il corretto allestimento del loro primo esperimento. Una volta effettuato l’esperimento, spiegheranno alle altre coppie come ripeterlo, fornendo ai colleghi gli strumenti, didattici e non, per ripetere l’esperimento in maniera adeguata. Ogni coppia effettuerà 3 o 4 reazioni. La buona riuscita dell’esperienza dipenderà, fra le altre cose, anche dalla collaborazione tra gli studenti che diventeranno, per 6 giorni, colleghi di laboratorio. Tale esperienza mimerà le dinamiche di ogni luogo lavorativo in cui è prevista attività scientifica laboratoriale. 

1) Equipment of an organic synthesis laboratory

2) Techniques for heating the reactions: Bunsen, Meker lamp, Heating plates with or without thermostat, Bathrooms, Heating mantles, Phon, Stoves.

3) Cooling techniques: refrigerating baths, cryostats, refrigerators, appliances for condensing vapors.

4) Stirring techniques: mechanical stirrers, magnetic stirrers, sonicators.

5) Production and measurement systems for vacuum. Pumps: motor fluid, mechanical, condensing, adsorption. Vacuum gauges: direct measurement (Bourdon pressure gauge, Hg pressure gauge), indirect measurement: resistance, thermocouple, ionization.

6) Purification and drying of solvents. Drying agents. Continuous distillation. Under pressure for filtration on alumina by inert gas. Drying of commonly used solvents.

7) Purification, drying and handling of reagents. Stable non-toxic reagents. Stable but toxic or unpleasant odors. Reagents that decompose on contact with moisture or air. Reagents that decompose explosively or pyrophorically in contact with moisture or air. Techniques for drying and purifying reagents (liquid and solid). Handling and measuring techniques for inert atm reagents. Storage and transfer of a liquid or solid in inert atm.

8) Gas: transport, storage, sampling, laboratory preparation (H2S, CO2, HCl), measurement.

9) Conducting the reaction.

10) Monitoring of the TLC, HPLC, GS, UV, NMR reaction.

11) Special synthetic procedures. Control of physical parameters that can influence the reaction: use of disadvantaged balances (Dean Stark). Reactions under pressure (hydrogenations). Photochemical reactions. Air sensitive reactions.

12) Quenching the reaction.

13) Processing and isolation of the raw product (work up). Filtration. Extraction (normal and continuous). Freeze drying.

14) Purification of the product: Crystallization.

15) Purification of the product: Distillation. Simple distillation at atmospheric pressure. Fractional distillation. Azeotropic distillation. Distillation under reduced pressure. Steam distillation.

16) Purification of the product: chromatographic techniques for preparatory purposes (flash chromatography, MPLC, preparative HPLC).

17) Characterization of the raw compound through the main spectroscopic and elementary analysis techniques

18) Synthetic procedures in the absence of solvent or in water.

19) Ultrasound and microwave radiation in synthetic protocols in which the reaction times and yields are optimized in the presence of unconventional reaction conditions.

20) Basic principles of mechanochemistry applied to the synthesis.

21) Use of latest generation catalysts for the development of synthetic protocols with low environmental impact. Use of homogeneous or heterogeneous catalysis.

22) Chemical literature and bibliographic research.

23) The recording of the data of an experiment.

Practise:

Synthesis and chemical-analytical characterization of a series of drugs and their precursors (benzhydrol, benzoin, benzyl, 5,5-diphenylhydantoin, p-nitroacetanilide, p-nitroaniline, diethyl adipate, ethyl cyclopentanoncarboxylate, aspirin, caffeine extraction from tea, cyclohexanone, modafinil and its precursors).

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Modalità di insegnamento

Le modalità di insegnamento prevederanno 32 ore di lezioni frontali e 48 ore di laboratorio.

Lezioni Frontali

Le lezioni saranno trasmesse in streaming tramite la piattaforma webex, secondo l'orario delle lezioni.

Gli studenti potranno fruire delle registrazioni in differita, che saranno disponibili liberamente su moodle appena possibile.

Qualora le circostanze lo permettano, alcune lezioni si svolgeranno in aula e saranno trasmesse in streaming per gli studenti che non possono raggiungere la sede.

Esercitazioni

Qualora sia possibile, le esercitazioni si svolgeranno in aula a piccoli gruppi. In alternativa si utilizzerà la piattaforma moodle per rendere disponibili esercizi che saranno poi corretti in diretta webex.

Laboratori

Le esercitazioni di laboratorio si svolgeranno in presenza a piccoli gruppi.

Gli studenti fuori sede concorderanno con i docenti dei laboratori del semestre i turni più agevoli per i loro spostamenti e si favorirà il minor numero possibile di trasferte.

Teaching methods will include 32 hours of lectures, and 48 hours of laboratory.

Frontal lessons
The lessons will be streamed via the Webex platform, according to the lesson timetable.

Students will be given of registrations of lessons, which will be freely available on Moodle platform as soon as possible.

If circumstances allow, some lessons will take place in the classroom and will be streamed for students who cannot reach the Department.

Exercises
Whenever possible, the exercises will take place in the classroom in small groups. Alternatively, the moodle platform will be used to make exercises available which will then be corrected live on webex.

Laboratory experience.
The laboratory exercises will take place in presence of small groups. Off-site students will agree on the easiest shifts for their journeys with the teachers of the labs during the semester and will encourage the least possible number of trips.

 

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Modalità di verifica dell'apprendimento

L’esame si divide in una relazione e in una discussione orale.

1. Relazione

Verrà consegnata allo studente, il giorno dell’appello ufficiale, la struttura di un farmaco o di un potenziale farmaco.

Lo studente dovrà risalire, usando tutti gli strumenti a sua disposizione compresi quelli forniti dalla Biblioteca Icilio Guareschi e dall’Ateneo, ad una fonte originale che riporta le ricette dello schema sintetico della molecola stessa.

Quindi, lavorando per quattro interi giorni, dovrà preparare una presentazione che riporti ed illustri per ogni passaggio:

1) Schema di reazione

2) Caratteristiche dei reagenti e solventi necessari (fonte, tossicità, grado di purezza, tipo di prelievo e misura).

3) Tabella dei reagenti con PM, Bp, densità, quantità (peso o volume), moli, rapporti molari.

4) Tipo di apparecchiatura da usare (descrizione con disegno, montaggio, pericolosità, speciali provvedimenti da attuare, accorgimenti richiesti).

5) Dettagliata descrizione del procedimento fino all’isolamento del prodotto (flusso di purificazione) e alla sua caratterizzazione chimico-fisica. 

6) Riferimenti delle fonti bibliografiche che supportano le affermazioni riportate nella relazione.

2. Colloquio orale

Lo studente presenterà in dieci minuti il lavoro svolto descrivendo la ricerca bibliografica che ha portato all’ottenimento delle fonti utilizzate illustrando ogni passaggio della presentazione. Successivamente la commissione discuterà con lui alcuni passaggi peculiari di questa presentazione e poi lo interrogherà sugli argomenti del programma delle lezioni frontali e sulle sintesi effettuate in laboratorio.

Il giudizio verrà formulato in base alla capacità del candidato di esporre la relazione nei tempi assegnati, in modo chiaro e con il supporto elettronico adeguato e corretto. Peso importante nella valutazione sarà dato alla capacità del candidato di argomentare le tecniche scelte nonché alla verifica delle conoscenze acquisite.

The exam is divided into a report and an oral discussion.

1. Report

The structure of a drug or potential drug will be delivered to the student on the day of the official round.

The student must trace, using all the available tools (including those provided by the Icilio Guareschi Library and the University of Unito), to an original source (journal or patent) that reports the recipes of the synthetic scheme of the molecule itself.

Then, working for four days, he will have to prepare a presentation that will report and illustrate for each step:

1) Reaction scheme

2) Characteristics of the necessary reagents and solvents (source, toxicity, degree of purity, type of sampling and measurement).

3) Table of reagents with PM, Bp, density, quantity (weight or volume), moles, molar ratios.

4) Type of equipment to be used (description with drawing, assembly, hazard, special measures to be implemented, precautions required).

5) Detailed description of the process up to the isolation of the product (purification flow) and its chemical-physical characterization.

6) References from bibliographic sources that support the statements in the report.

2. Oral interview

The student will present his/her work in ten minutes describing the bibliographic research that led to obtaining the sources used and illustrating each step of the presentation. Subsequently, the professor will discuss with him/her some peculiar passages of this presentation and ask him/her about the topics of the lectures program and the syntheses made in the laboratory.

The judgment will be given taking into account the candidate's ability to present the report within the 10 minutes, clearly and with adequate and correct electronic support. Important  evaluation will be given to the candidate's ability to argue the chosen techniques as well as to the verification of the acquired knowledge.

Testi consigliati e bibliografia

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Testi consigliati:

  1. I. Vogel. Chimica Organica Pratica. C. Ed. Ambrosiana, Milano.
  2. J. Leonard, B. Lygo, G. Procter. Advanced practical organic chemistry. second edition Ed. Blackie Academic & Professional, London, 1995.
  3. M. C. Pirrung, The Synthetic Organic Chemist’s Companion, Ed. Wiley, Hoboken,  2007.

 

Testi di consultazione:

  1. Pavia, G. Lampman, G. Kriz Il Laboratorio di Chimica Organica, Ed. Italiana a cura di P. Grunanger, D. Pocar; Sorbona.
  2. M. D’Ischia La Chimica Organica in Laboratorio, Piccin.
  3. G. L. Patrick, Introduzione alla Chimica Farmaceutica, II edizione, EdiSES, Napoli (2010).
  4. R. M. Silverstain, F. X. Webster, D. J. Kiemle, Identificazione spettroscopica di composti organici II edizione C. Ed. Ambrosiana, Milano,2006.
  5. C. G. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, 3 edition, Academic Press (2008)

For Studying:

  1. I. Vogel. Chimica Organica Pratica. C. Ed. Ambrosiana, Milano.
  2. J. Leonard, B. Lygo, G. Procter. Advanced practical organic chemistry. second edition Ed. Blackie Academic & Professional, London, 1995.
  3. M. C. Pirrung, The Synthetic Organic Chemist’s Companion, Ed. Wiley, Hoboken,  2007.

For Consultation:

  1. Pavia, G. Lampman, G. Kriz Il Laboratorio di Chimica Organica, Ed. Italiana a cura di P. Grunanger, D. Pocar; Sorbona.
  2. M. D’Ischia La Chimica Organica in Laboratorio, Piccin.
  3. G. L. Patrick, Introduzione alla Chimica Farmaceutica, II edizione, EdiSES, Napoli (2010).
  4. R. M. Silverstain, F. X. Webster, D. J. Kiemle, Identificazione spettroscopica di composti organici II edizione C. Ed. Ambrosiana, Milano,2006.
  5. C. G. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, 3 edition, Academic Press (2008)


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    Ultimo aggiornamento: 26/07/2021 17:54

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