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Farmacia - Chimica e tecnologia farmaceutiche

Background La proteina HSD17B7 svolge un doppio ruolo nei mammiferi: (i) riduce gli intermedi 3-ketosteroidici che si formano nella fase post-squalenica della sintesi del colesterolo; (ii) riduce l'estrone a estradiolo. Come proteina della biosintesi del colesterolo, appartiene all'apparato di demetilazione in C-4, il cui malfunzionamento è associato a gravi patologie ereditarie. Come enzima estrone reduttasi, risulta overespresso nel tumore al seno.

Scopo della tesi  Caratterizzare le due attività enzimatiche della proteina HSD17B7 umana espressa in E. coli. NOVITA' --> Recenti evidenze sperimentali suggeriscono l'esistenza di due siti attivi diversi per le due attività enzimatiche della proteina

Metodi Omogenati cellulari di E. coli esprimenti la proteina verranno incubati separatamente con i due substrati radioattivi specifici, il 4-metilzimosterone (intermedio della sintesi del colesterolo) e l'estrone. Di ciascuna attività enzimatica si determinerà la K_M, la k_cat/K_M, la T ottimale, il pH ottimale e la sensibilità ad una serie di inibitori progettati e sintetizzati da Donald Poirier (Quebec, Canada). Il progetto si svolge in collaborazione con Bernhard Loll (Berlino - accordo Erasmus) che cristallizzarà la proteina,  Matti Poutanen (Turku, Finlandia - accordo Erasmus) che studia la HSD17B7-deficiency in modelli animali, e, come detto sopra, con Donald Poirier.